Макропролактин, мономерный пролактин и их клиническое значение в диагностике гиперпролактинемии у взрослых и детей
Содержание статьи
- Введение: Пролактин и проблема гиперпролактинемии
- Молекулярная гетерогенность пролактина: от мономера до макрокомплекса
- Мономерный (малый) пролактин (monomeric prolactin)
- «Большой» пролактин (big prolactin)
- «Очень большой» пролактин (big-big prolactin) или макропролактин
- Макропролактинемия: "биохимический феномен" или клиническая проблема?
- Патогенез и распространенность
- Клиническая картина и ее особенности
- Диагностика макропролактинемии: от скрининга до референсных методов
- Лабораторные методы диагностики
- Алгоритм обследования пациента с повышенным уровнем пролактина
- Макропролактин в особых клинических группах
- Дети и подростки
- Беременные и женщины в постменопаузе
- Сравнительный анализ и таблицы
- Таблица 1: Сравнительная характеристика молекулярных форм пролактина
- Таблица 2: Дифференциальная диагностика состояний, сопровождающихся повышением уровня пролактина
- Клинические рекомендации и тактика ведения пациентов с макропролактинемией
- Заключение
- Список сокращений
- Краткий глоссарий
- Список литературы
Введение: Пролактин и проблема гиперпролактинемии
Пролактин (ПРЛ) - полипептидный гормон, синтезируемый преимущественно лактотрофными клетками передней доли гипофиза. Его основная и наиболее известная функция - индукция и поддержание лактации в послеродовом периоде. Однако рецепторы к пролактину обнаружены более чем в 300 различных тканях и органах, что свидетельствует о его плейотропном действии, включая участие в регуляции репродуктивной функции, обмена веществ, иммунного ответа и поведения [1, 10]. Секреция пролактина находится под сложным нейроэндокринным контролем, где дофамин выступает основным ингибирующим фактором.
Гиперпролактинемия - стойкое повышение уровня пролактина в сыворотке крови - является одним из самых распространенных эндокринных нарушений гипоталамо-гипофизарной системы. Клинически она манифестирует нарушениями менструального цикла (олигоменорея, аменорея), галактореей и бесплодием у женщин, а также снижением либидо, эректильной дисфункцией, гинекомастией и бесплодием у мужчин [2, 11]. Причинами гиперпролактинемии могут быть физиологические состояния (беременность, лактация, стресс), прием лекарственных препаратов (антипсихотики, антидепрессанты, противорвотные), системные заболевания (хроническая почечная недостаточность, гипотиреоз) и патология гипофиза, в первую очередь, пролактин-секретирующие аденомы (пролактиномы) [3, 12].
Таким образом, гиперпролактинемия является важным диагностическим маркером широкого спектра состояний, требующих дифференцированного подхода к диагностике и лечению.
Молекулярная гетерогенность пролактина: от мономера до макрокомплекса
Циркулирующий в крови пролактин представляет собой неоднородную смесь нескольких молекулярных изоформ, различающихся по размеру, биологической активности и иммунореактивности. Стандартные иммунометрические анализы измеряют суммарную концентрацию всех этих форм, что может приводить к диагностическим ошибкам. Выделяют три основные фракции пролактина [4, 13].
Мономерный (малый) пролактин (monomeric prolactin)
Мономерный пролактин (мПРЛ) представляет собой полипептидную цепь из 199 аминокислот с молекулярной массой около 23 кДа. Эта форма является преобладающей у здоровых людей (80-90% от общего ПРЛ) и обладает наивысшей биологической активностью. Именно мПРЛ способен связываться с рецепторами на клетках-мишенях, вызывая классические клинические проявления гиперпролактинемии. Повышение концентрации именно этой фракции имеет истинное клиническое значение и требует дальнейшего диагностического поиска и лечения [1, 5].
Мономерный пролактин является основной биологически активной формой гормона, и его повышенный уровень напрямую коррелирует с клинической симптоматикой гиперпролактинемии.
«Большой» пролактин (big prolactin)
«Большой» пролактин имеет молекулярную массу 40-60 кДа и представляет собой, как правило, димер или полимер мономерной формы. Эта фракция составляет до 10-15% от общего циркулирующего пролактина. Ее биологическая активность значительно ниже, чем у мономера, из-за стерических затруднений при связывании с рецептором. В большинстве клинических ситуаций «большой» пролактин не вызывает выраженных симптомов и не требует специфического вмешательства [4, 14].
"Большой" пролактин является менее активной формой гормона и редко приводит к развитию клинически значимой гиперпролактинемии.
«Очень большой» пролактин (big-big prolactin) или макропролактин
Макропролактин - это высокомолекулярный комплекс (более 150 кДа), состоящий из молекулы мономерного пролактина (реже - димера), связанной с аутоантителом, преимущественно класса G (IgG). Из-за своего большого размера этот комплекс с трудом проникает через стенки капилляров и практически не достигает клеток-мишеней. Как следствие, его биологическая активность in vivo крайне низка или отсутствует вовсе. Однако большинство лабораторных иммуноанализов распознают пролактин в составе этого комплекса, что приводит к ложно завышенным результатам общего ПРЛ [5, 15].
Состояние, при котором повышенный уровень общего пролактина в сыворотке крови обусловлен преимущественно присутствием макропролактина, называется макропролактинемией. Это состояние является скорее лабораторным феноменом, чем истинным эндокринным заболеванием, и в большинстве случаев не сопровождается классическими симптомами гиперпролактинемии.
Макропролактин представляет собой иммунный комплекс с низкой биологической активностью, который может создавать "лабораторную ловушку", имитируя истинную гиперпролактинемию и приводя к необоснованной диагностике и лечению.
Макропролактинемия: "биохимический феномен" или клиническая проблема?
Патогенез и распространенность
Точные причины образования антител к пролактину до конца не изучены. Предполагается, что изменения в структуре молекулы ПРЛ (например, гликозилирование) могут делать ее более иммуногенной, запуская аутоиммунный ответ. Макропролактинемия встречается у 10-25% всех пациентов с лабораторно подтвержденной гиперпролактинемией. Такая высокая распространенность делает проблему дифференциальной диагностики крайне актуальной для клинической практики [2, 11]. Чаще макропролактинемия выявляется у женщин, однако она может встречаться в любом возрасте и у обоих полов.
Высокая распространенность макропролактинемии (до четверти всех случаев гиперпролактинемии) подчеркивает необходимость обязательного скрининга на эту форму ПРЛ у всех пациентов с повышенным уровнем гормона.
Клиническая картина и ее особенности
В подавляющем большинстве случаев (более 80%) макропролактинемия протекает бессимптомно. Пациенты не предъявляют жалоб, характерных для истинной гиперпролактинемии. Однако у части пациентов могут наблюдаться неспецифические симптомы, такие как головные боли, или слабовыраженные нарушения менструального цикла, что может быть связано с умеренным повышением уровня биологически активного мономерного пролактина, который также может присутствовать в крови наряду с макропролактином [6, 16].
Ключевым моментом в диагностике является несоответствие между высоким лабораторным показателем общего пролактина и отсутствием или минимальной выраженностью клинических симптомов. Это несоответствие - главный "красный флаг", указывающий на возможное преобладание макропролактина.
Диагностическая ошибка, при которой макропролактинемия принимается за истинную гиперпролактинемию, может привести к серьезным последствиям:
- Ненужные дорогостоящие обследования: Пациентам необоснованно назначают МРТ или КТ головного мозга для поиска пролактиномы.
- Необоснованное лечение: Назначение агонистов дофамина (бромокриптин, каберголин), которые имеют побочные эффекты и не нужны данному пациенту.
- Психологический стресс: Постановка неверного диагноза, особенно такого, как опухоль гипофиза, вызывает серьезное беспокойство у пациента.
Отсутствие клинических симптомов при высоких цифрах общего пролактина является основным клиническим маркером макропролактинемии, игнорирование которого ведет к ятрогенным ошибкам.
Диагностика макропролактинемии: от скрининга до референсных методов
Лабораторные методы диагностики
Золотым стандартом для выявления макропролактина является гель-фильтрационная хроматография, которая позволяет разделить все изоформы по молекулярной массе. Однако из-за сложности, высокой стоимости и трудоемкости этот метод используется преимущественно в исследовательских целях.
В рутинной клинической практике основным и наиболее доступным методом является преципитация (осаждение) иммунных комплексов полиэтиленгликолем (ПЭГ) [7, 17].
Методика ПЭГ-преципитации:
- У пациента берут кровь и определяют исходный уровень общего пролактина.
- К сыворотке крови добавляют раствор ПЭГ. ПЭГ вызывает осаждение крупных белковых молекул, включая комплексы "пролактин-IgG".
- Пробирку центрифугируют. Макропролактин выпадает в осадок.
- В надосадочной жидкости (супернатанте) остается преимущественно мономерный пролактин. Его концентрацию измеряют повторно.
- Результат выражается в виде процента восстановления (recovery %):
(Концентрация ПРЛ после ПЭГ / Исходная концентрация ПРЛ) × 100%.
Интерпретация результатов:
- Процент восстановления > 60%: Макропролактинемия маловероятна. Повышение уровня ПРЛ обусловлено мономерной формой.
- Процент восстановления Подтверждается наличие значимого количества макропролактина.
- Процент восстановления от 40% до 60%: "Серая зона", результат неоднозначен. Требуется оценка клинической картины и, возможно, использование других методов.
Важно отметить, что разные лаборатории могут использовать несколько отличающиеся референсные значения, что всегда должно учитываться при интерпретации.
Метод ПЭГ-преципитации является стандартным, доступным и надежным способом выявления макропролактинемии в клинической практике, позволяющим оценить долю биологически активного мономерного пролактина.
Алгоритм обследования пациента с повышенным уровнем пролактина
Согласно российским [2] и международным [11, 12] клиническим рекомендациям, скрининг на макропролактин должен быть неотъемлемой частью обследования всех пациентов со впервые выявленной гиперпролактинемией, особенно при отсутствии явной клинической картины.
Пошаговый алгоритм:
- Первичное определение уровня общего ПРЛ. При выявлении повышенного уровня необходимо исключить физиологические и медикаментозные причины (повторить анализ вне стресса, утром натощак, уточнить анамнез принимаемых препаратов).
- Скрининг на макропролактин. При стойком повышении общего ПРЛ проводится тест с ПЭГ-преципитацией. Современные лаборатории часто выполняют этот тест автоматически при получении результата общего ПРЛ выше определенного порога.
- Анализ результатов:
- Преобладает макропролактин (низкий % восстановления), уровень мономерного ПРЛ в норме: Диагностируется макропролактинемия. Если пациент асимптоматичен, дальнейшие обследования (МРТ) и лечение не требуются. Рекомендуется наблюдение.
- Преобладает мономерный ПРЛ (высокий % восстановления): Диагностируется истинная гиперпролактинемия. Необходимо проводить дальнейший диагностический поиск ее причины (МРТ гипофиза, оценка функции щитовидной железы, почек и т.д.).
- Повышены и макропролактин, и мономерный ПРЛ: У пациента присутствует смешанная форма гиперпролактинемии. Тактика ведения определяется уровнем мономерного ПРЛ и клинической картиной.
Внедрение обязательного скрининга на макропролактин в диагностический алгоритм гиперпролактинемии позволяет избежать гипедиагностики, ненужных исследований и необоснованного лечения, повышая качество медицинской помощи.
Макропролактин в особых клинических группах
Дети и подростки
Гиперпролактинемия у детей и подростков - редкое явление, но она может быть причиной задержки полового развития, нарушений роста и гинекомастии. Выявление макропролактинемии в этой возрастной группе имеет особое значение, так как позволяет избежать необоснованного назначения агонистов дофамина и лучевой нагрузки при проведении КТ/МРТ. Исследования показывают, что распространенность макропролактинемии у детей с гиперпролактинемией сопоставима с таковой у взрослых [8, 18].
Скрининг на макропролактин у детей и подростков с повышенным уровнем ПРЛ является обязательным для предотвращения неверной диагностики и ятрогенных вмешательств в период активного роста и развития.
Беременные и женщины в постменопаузе
Во время беременности уровень пролактина физиологически возрастает в 10-20 раз. На этом фоне диагностика патологической гиперпролактинемии затруднена. Если уровень ПРЛ превышает референсные значения для соответствующего срока гестации, исследование на макропролактин может помочь в дифференциальной диагностике [9]. У женщин в постменопаузе гиперпролактинемия встречается редко, и бессимптомное повышение ПРЛ часто обусловлено именно макропролактином.
Учет возможности макропролактинемии важен в специфических физиологических периодах, таких как беременность и постменопауза, для правильной интерпретации лабораторных данных.
Сравнительный анализ и таблицы
Таблица 1: Сравнительная характеристика молекулярных форм пролактина
| Характеристика |
Мономерный пролактин (мПРЛ) |
"Большой" пролактин (Big PRL) |
Макропролактин (Big-big PRL) |
| Молекулярная масса |
~23 кДа |
40-60 кДа |
>150 кДа |
| Структура |
Одиночная полипептидная цепь |
Димер/полимер мПРЛ |
Комплекс мПРЛ с IgG |
| Биологическая активность |
Высокая |
Сниженная |
Очень низкая или отсутствует |
| Проникновение через капилляры |
Свободное |
Ограниченное |
Практически отсутствует |
| Доля в норме |
80-90% |
5-15% |
|
| Клиническое значение при повышении |
Истинная гиперпролактинемия, требует лечения |
Редко клинически значимо |
"Лабораторный феномен", как правило, не требует лечения |
Таблица 2: Дифференциальная диагностика состояний, сопровождающихся повышением уровня пролактина
| Параметр |
Истинная гиперпролактинемия (пролактинома) |
Макропролактинемия |
Медикаментозная гиперпролактинемия |
| Общий ПРЛ |
Повышен (часто >2000 мМЕ/л) |
Повышен (любые значения) |
Умеренно повышен (редко >2500 мМЕ/л) |
| Мономерный ПРЛ |
Значительно повышен |
В норме или незначительно повышен |
Повышен |
| % восстановления после ПЭГ |
>60% |
| >60% |
| Клинические симптомы |
Выражены (аменорея, галакторея, бесплодие) |
Как правило, отсутствуют |
Могут присутствовать (зависят от препарата) |
| МРТ гипофиза |
Аденома гипофиза |
Без патологии |
Без патологии |
| Тактика |
Лечение агонистами дофамина, нейрохирургия |
Наблюдение, лечение не требуется |
Отмена/замена препарата (по возможности) |
Клинические рекомендации и тактика ведения пациентов с макропролактинемией
Современные клинические рекомендации, как российские (Клинические рекомендации "Гиперпролактинемия", 2021) [2], так и международные (Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2011) [11], сходятся во мнении относительно ведения пациентов с макропролактинемией.
Основной принцип: "Лечить пациента, а не лабораторный анализ".
- При подтвержденной макропролактинемии (низкий процент восстановления ПРЛ после ПЭГ) и нормальном уровне мономерного пролактина у пациента без симптомов истинной гиперпролактинемии:
- Никакого дополнительного обследования (включая МРТ головного мозга) не требуется.
- Никакого медикаментозного лечения (агонистами дофамина) не назначается.
- Пациенту следует разъяснить природу его состояния как доброкачественного лабораторного феномена.
- Рекомендуется динамическое наблюдение с периодическим контролем (1 раз в год) для оценки появления симптомов, хотя риск их развития крайне низок.
- При смешанной форме, когда на фоне макропролактинемии имеется и повышение уровня мономерного ПРЛ, тактика определяется степенью повышения мПРЛ и наличием клинических симптомов. В этом случае может потребоваться дообследование и лечение, направленное на снижение уровня биологически активной фракции.
Консенсус клинических руководств заключается в наблюдательной тактике при бессимптомной макропролактинемии, что кардинально меняет подход к пациентам с "высоким пролактином" и предотвращает ятрогенные риски.
Заключение
Проблема молекулярной гетерогенности пролактина и, в частности, феномен макропролактинемии, является одной из ключевых в современной нейроэндокринологии. Несвоевременная или неверная диагностика этого состояния приводит к каскаду необоснованных диагностических процедур, включая дорогостоящие нейровизуализационные исследования, и назначению потенциально небезопасной лекарственной терапии.
Внедрение в широкую клиническую практику обязательного скрининга на макропролактин у всех пациентов с повышенным уровнем общего пролактина является экономически и клинически оправданной стратегией. Понимание различий между мономерным пролактином и его высокомолекулярными формами позволяет врачу правильно интерпретировать лабораторные данные, избегать диагностических ловушек и выбирать оптимальную тактику ведения для каждого конкретного пациента, основываясь на принципах доказательной медицины.
В конечном счете, рутинное определение макропролактина является стандартом качества в диагностике гиперпролактинемии, обеспечивающим персонализированный и безопасный подход к ведению пациентов.
Список сокращений
- ПРЛ - Пролактин
- мПРЛ - Мономерный пролактин
- IgG - Иммуноглобулин класса G
- ПЭГ - Полиэтиленгликоль
- МРТ - Магнитно-резонансная томография
- КТ - Компьютерная томография
- кДа - Килодальтон
Краткий глоссарий
- Гиперпролактинемия - состояние, характеризующееся стойким повышением уровня пролактина в сыворотке крови.
- Иммунореактивность - способность вещества (в данном случае, изоформы пролактина) связываться с антителами, используемыми в лабораторном тесте.
- Макропролактин - высокомолекулярный иммунный комплекс, состоящий из молекулы пролактина и аутоантитела (IgG), обладающий низкой биологической активностью.
- Мономерный пролактин - основная биологически активная форма пролактина с молекулярной массой ~23 кДа.
- Преципитация - процесс осаждения вещества из раствора. В контексте диагностики макропролактинемии - осаждение крупных белковых комплексов с помощью ПЭГ.
- Пролактинома - доброкачественная опухоль (аденома) гипофиза, секретирующая избыточное количество пролактина.
Список литературы
- Мельниченко Г.А., Дедов И.И., и др. Федеральные клинические рекомендации по гиперпролактинемии: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика и методы лечения. - Проблемы эндокринологии. - 2023. - №69(4). - С. 18-30. Источник: cyberleninka.ru (дата обращения: 15.01.2025).
- Клинические рекомендации "Гиперпролактинемия". Министерство Здравоохранения Российской Федерации, 2021. Источник: cr.minzdrav.gov.ru (дата обращения: 15.01.2025).
- Гончаров Н.П., Кация Г.В., Нижник А.Н. Молекулярная гетерогенность пролактина и феномен макропролактинемии. - Андрология и генитальная хирургия. - 2019. - №20(2). - С. 19-27. Источник: aag.ru (дата обращения: 15.01.2025).
- Лабораторная диагностика. Национальное руководство / под ред. В.В. Долгова, В.В. Меньшикова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. - Т. 1. - 720 с.
- Информационный портал лаборатории "Инвитро". Макропролактин. Источник: invitro.ru (дата обращения: 16.01.2025).
- Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, et al. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(2):273-288. Источник: PubMed (дата обращения: 16.01.2025).
- Fahie-Wilson M, Smith TP. Determination of prolactin: The macroprolactin problem. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013;27(5):725-742. Источник: PubMed (дата обращения: 16.01.2025).
- Vilar L, Vilar CF, Lyra R, et al. Pitfalls in the Diagnosis of Hyperprolactinemia. Neuroendocrinology. 2019;109(1):8-19. Источник: Google Scholar (дата обращения: 17.01.2025).
- National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Fertility problems: assessment and treatment (CG156). 2017. Источник: nice.org.uk (дата обращения: 17.01.2025).
- Bernabeu I, Casanueva FF. Macroprolactin: a frequent cause of misdiagnosed hyperprolactinemia. Nat Rev Endocrinol. 2010;6(12):653-654. Источник: Nature Medicine (дата обращения: 17.01.2025).
- Schilbach K, Bidlingmaier M. Macroprolactin. In: Endotext [Internet]. MDText.com, Inc.; 2000-2022. Источник: PubMed (дата обращения: 18.01.2025).
- Glezer A, Bronstein MD. Hyperprolactinemia. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Источник: PubMed (дата обращения: 18.01.2025).
- Chahal J, Schlechte J. Hyperprolactinemia. Pituitary. 2008;11(2):141-146. Источник: Google Scholar (дата обращения: 18.01.2025).
- Kasum M, Oreskovic S, Zec I, Jezek D, Tomic V, Gall V. Macroprolactinemia: a new insight in hyperprolactinemia. Biochem Med (Zagreb). 2012;22(2):171-179. Источник: PubMed (дата обращения: 19.01.2025).
- The Royal College of Pathologists of Australasia (RCPA). Macroprolactin: Position Statement. 2020. Источник: rcpa.edu.au (дата обращения: 19.01.2025).
Популярные вопросы и ответы
1
У меня в анализе повышен общий пролактин. Это опасно? Это значит, у меня опухоль?
Повышенный уровень общего пролактина — это сигнал для врача, чтобы провести дополнительное обследование. Этот показатель включает в себя как активные, так и неактивные формы гормона. Чтобы понять истинную причину повышения и его клиническое значение, необ
2
Врач сказал, что у меня повышен пролактин за счет макропролактина. Что это такое и нужно ли это лечить?
Макропролактин — это крупная, неактивная форма гормона пролактина. Из-за своего большого размера он практически не может воздействовать на клетки организма и вызывать симптомы. В большинстве случаев, если уровень активного (мономерного) пролактина в норме
3
Почему у меня высокий уровень пролактина в анализах, но нет никаких симптомов, о которых пишут в статье (проблем с циклом, выделений из груди)?
Такое несоответствие — высокий показатель в анализе при отсутствии симптомов — очень характерно для состояния, называемого макропролактинемией. Стандартный тест измеряет все формы пролактина, включая крупную неактивную (макропролактин), которая и завышает
4
Мне поставили диагноз макропролактинемия. Нужно ли мне делать МРТ гипофиза или принимать какие-то лекарства?
Согласно клиническим рекомендациям, если у пациента подтверждена макропролактинемия, уровень активного пролактина в норме и отсутствуют характерные симптомы, то дальнейшие обследования, такие как МРТ, и назначение медикаментозного лечения обычно не требую
5
В результате анализа указан «пролактин мономерный» и «% восстановления». Что означают эти показатели?
Это результат специального теста, который позволяет отделить неактивный макропролактин от активного. «Пролактин мономерный» — это и есть уровень биологически активного гормона, который остался в крови после удаления крупных молекул. Низкий «процент восста
6
Почему у меня образовался макропролактин? Это из-за стресса или образа жизни?
Точные причины образования макропролактина до конца не изучены. Основная теория заключается в том, что иммунная система человека по неизвестным причинам начинает вырабатывать антитела, которые связываются с молекулами обычного пролактина, образуя крупные
