Свободный тестостерон: Клиническое руководство по диагностике и интерпретации
Введение
Тестостерон, основной мужской половой гормон (андроген), играет фундаментальную роль в физиологии человека, оказывая влияние на репродуктивную функцию, метаболизм, костную ткань, мышечную массу, когнитивные функции и психоэмоциональное состояние как у мужчин, так и у женщин. В кровотоке тестостерон циркулирует в трех формах: прочно связанный с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), слабо связанный с альбумином и в несвязанной, или свободной, форме. Именно свободный тестостерон (сТ) является биологически активной фракцией, способной проникать в клетки-мишени и оказывать свое физиологическое действие. Оценка уровня общего тестостерона (оТ) не всегда отражает истинный андрогенный статус пациента, поскольку его концентрация может быть нормальной при дефиците или избытке активной фракции из-за изменений уровня транспортных белков.
Настоящее руководство представляет собой систематизированный обзор, посвященный клиническому значению, методам определения и интерпретации уровня свободного тестостерона. Цель данного материала - предоставить клиницистам актуальную, научно-обоснованную информацию для точной диагностики и ведения пациентов с нарушениями андрогенного статуса.
Свободный тестостерон представляет собой ту небольшую долю (1-3%) от общего пула гормона, которая не связана с транспортными белками и является ключевым индикатором биологической активности андрогенов в организме.
Список сокращений
- сТ - Свободный тестостерон
- оТ - Общий тестостерон
- ГСПГ - Глобулин, связывающий половые гормоны (в англоязычной литературе - SHBG)
- ИФА - Иммуноферментный анализ
- МС - Масс-спектрометрия
- СПКЯ - Синдром поликистозных яичников
- ВГН - Верхняя граница нормы
- ЛГ - Лютеинизирующий гормон
- ФСГ - Фолликулостимулирующий гормон
- ВДКН - Врожденная дисфункция коры надпочечников
- ЗГТ - Заместительная гормональная терапия
- ИМТ - Индекс массы тела
Краткий глоссарий
- Андрогены - группа стероидных мужских половых гормонов, производимых половыми железами и корой надпочечников, отвечающих за развитие и поддержание мужских половых признаков.
- Биодоступный тестостерон - фракция тестостерона, включающая свободный тестостерон и тестостерон, слабо связанный с альбумином. Эта фракция также считается биологически активной.
- Гиперандрогения - патологическое состояние, вызванное избыточной продукцией андрогенов в организме или повышенной чувствительностью к ним периферических тканей.
- Гипогонадизм - клинический синдром, обусловленный недостаточной секрецией тестостерона и/или нарушением сперматогенеза.
- Гирсутизм - избыточный рост терминальных (жестких, темных) волос у женщин по мужскому типу (на лице, груди, спине).
- Равновесный диализ - "золотой стандарт" лабораторного определения свободного тестостерона, основанный на разделении свободной и связанной фракций гормона через полупроницаемую мембрану.
Биохимия, синтез и транспорт тестостерона
Синтез и регуляция
Синтез тестостерона у мужчин преимущественно (около 95%) осуществляется в клетках Лейдига яичек под стимулирующим влиянием лютеинизирующего гормона (ЛГ), секретируемого гипофизом. У женщин тестостерон в меньших количествах синтезируется в яичниках и коре надпочечников. Регуляция этого процесса происходит по принципу отрицательной обратной связи в рамках гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси: высокие уровни тестостерона подавляют секрецию ЛГ и гонадотропин-рилизинг-гормона [1].
Синтез тестостерона является строго регулируемым процессом, который обеспечивает поддержание физиологической концентрации гормона в крови, необходимой для нормального функционирования организма.
Формы тестостерона в кровотоке
Попав в системный кровоток, тестостерон связывается с транспортными белками. Этот механизм позволяет создавать депо гормона, защищать его от быстрой метаболической деградации и обеспечивать доставку к тканям-мишеням.
- Прочно связанная фракция (44-65%): Связана с ГСПГ. Эта связь имеет высокое сродство, и тестостерон в этом комплексе считается биологически неактивным, так как не может проникнуть в клетку.
- Слабо связанная фракция (33-54%): Связана с альбумином. Эта связь имеет низкое сродство, и комплекс легко диссоциирует, высвобождая тестостерон для взаимодействия с клеткой.
- Свободная фракция (1-3%): Не связана с белками. Эта фракция является наиболее биологически активной, поскольку легко диффундирует через клеточные мембраны и взаимодействует с андрогеновыми рецепторами.
Биодоступный тестостерон объединяет свободную и альбумин-связанную фракции. Именно эти две формы отражают реальное количество гормона, доступного для тканей [2].
Ключевым фактором, определяющим долю свободного тестостерона, является концентрация ГСПГ. Любые состояния, изменяющие уровень ГСПГ (например, ожирение, заболевания печени, тиреоидная дисфункция, прием некоторых медикаментов), будут напрямую влиять на уровень сТ, даже если продукция общего тестостерона остается неизменной. Это подчеркивает важность оценки именно свободной фракции в таких клинических ситуациях.
Распределение тестостерона между связанными и свободной фракциями является динамическим процессом, который определяет его биологическую доступность и активность в организме.
Клиническое значение и показания к исследованию
Определение уровня свободного тестостерона имеет решающее значение в ситуациях, когда уровень общего тестостерона может быть обманчиво нормальным или не соответствовать клинической картине.
Показания к исследованию у взрослых мужчин
Оценка уровня сТ рекомендована при подозрении на гипогонадизм, особенно при наличии симптомов на фоне нормальных или пограничных значений оТ.
- Снижение либидо и эректильная дисфункция.
- Уменьшение мышечной массы и силы, увеличение жировой массы.
- Снижение плотности костной ткани (остеопения, остеопороз).
- Хроническая усталость, апатия, депрессивные состояния.
- Мужское бесплодие (олигозооспермия).
- Мониторинг эффективности заместительной гормональной терапии (ЗГТ).
Особенно важно определять сТ у мужчин с состояниями, влияющими на уровень ГСПГ: ожирение (ИМТ > 30 кг/м²), сахарный диабет 2 типа, заболевания печени, нефротический синдром, гипо- или гипертиреоз, а также у пожилых мужчин, у которых уровень ГСПГ физиологически повышается [3].
У мужчин с симптомами андрогенного дефицита и нормальным общим тестостероном определение свободного тестостерона является обязательным диагностическим шагом для выявления скрытого гипогонадизма.
Показания к исследованию у женщин
У женщин исследование сТ направлено в первую очередь на диагностику состояний, связанных с избытком андрогенов (гиперандрогения).
- Гирсутизм: избыточный рост волос по мужскому типу.
- Акне (угревая болезнь), особенно в зрелом возрасте, резистентное к терапии.
- Андрогенная алопеция: выпадение волос по мужскому типу.
- Нарушения менструального цикла (олигоменорея, аменорея).
- Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - одна из самых частых причин гиперандрогении.
- Подозрение на андроген-секретирующие опухоли яичников или надпочечников (при очень высоких уровнях).
- Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН).
У женщин уровень ГСПГ также может изменяться (например, снижаться при инсулинорезистентности, характерной для СПКЯ), что делает оценку сТ более информативной, чем оТ [4].
Для женщин определение свободного тестостерона является ключевым биомаркером в диагностике гиперандрогенных состояний, позволяя дифференцировать их причины и выбрать правильную тактику лечения.
Показания к исследованию у детей и подростков
В педиатрической практике определение сТ используется для диагностики нарушений полового развития.
- Преждевременное половое развитие: появление вторичных половых признаков у девочек до 8 лет и у мальчиков до 9 лет.
- Задержка полового развития: отсутствие признаков пубертата у девочек к 13 годам и у мальчиков к 14 годам.
- Нарушения формирования пола (врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром нечувствительности к андрогенам).
В пубертатном периоде происходят значительные колебания уровней гормонов, и оценка сТ помогает более точно оценить андрогенный статус [5].
В педиатрии измерение свободного тестостерона необходимо для точной диагностики и мониторинга нарушений пубертата и врожденных эндокринных патологий.
Методы лабораторной диагностики
Выбор метода определения сТ является критически важным фактором, влияющим на точность и клиническую применимость результатов.
"Золотой стандарт": Равновесный диализ и ультрацентрифугирование
Методы равновесного диализа и ультрацентрифугирования считаются референсными ("золотым стандартом") для измерения сТ. Они позволяют физически отделить свободную фракцию гормона от связанной с белками. Однако эти методы трудоемки, дорогостоящи и требуют специального оборудования, что ограничивает их применение в рутинной клинической практике. Они используются преимущественно в научно-исследовательских целях и для валидации других методов [6].
Несмотря на высокую точность, референсные методы определения свободного тестостерона недоступны для широкого клинического использования из-за их сложности и высокой стоимости.
Прямые иммуноферментные анализы (ИФА)
Прямые ИФА являются наиболее распространенным методом в коммерческих лабораториях из-за их автоматизации, скорости и низкой стоимости. Однако эти методы часто демонстрируют низкую точность и воспроизводимость, особенно при низких концентрациях тестостерона (характерных для женщин и детей) и при аномальных уровнях ГСПГ. Многие клинические рекомендации, включая Endocrine Society, не советуют использовать прямые ИФА для определения сТ [2].
Прямые иммуноанализы для свободного тестостерона, несмотря на их доступность, не обладают достаточной точностью для надежной клинической диагностики и могут приводить к ошибочным выводам.
Расчетные методы
Наиболее предпочтительным подходом для клинической практики является расчет сТ на основе измеренных концентраций общего тестостерона (оТ), ГСПГ и, в некоторых случаях, альбумина. Для этого используются валидированные математические формулы, например, формула Вермюлена (Vermeulen) или Содергарда (Sodergard).
Для расчета необходимы следующие данные, полученные надежными методами (предпочтительно жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией для оТ и сертифицированный иммуноанализ для ГСПГ):
- Концентрация общего тестостерона (оТ).
- Концентрация ГСПГ.
- Концентрация альбумина (часто используется стандартное значение 43 г/л).
Существуют многочисленные онлайн-калькуляторы, которые позволяют быстро и точно произвести расчет. Этот подход рекомендован большинством международных клинических сообществ [7].
Расчет свободного тестостерона на основе уровней общего тестостерона и ГСПГ является наиболее точным, доступным и клинически оправданным методом для рутинной практики.
Интерпретация результатов и референсные значения
Интерпретация уровня сТ должна проводиться с учетом возраста, пола, клинической картины и используемого метода исследования. Референсные значения могут значительно отличаться между лабораториями.
Таблица 1. Ориентировочные референсные значения расчетного свободного тестостерона
| Категория пациентов |
Единицы измерения |
Ориентировочный диапазон |
Источник |
| Взрослые мужчины (20-49 лет) |
пг/мл (pg/mL) |
50 - 210 |
Основано на данных Endocrine Society Guidelines [2] |
|
пмоль/л (pmol/L) |
174 - 729 |
|
| Взрослые женщины (репрод. возраст) |
пг/мл (pg/mL) |
1.0 - 8.5 |
На основе рекомендаций для диагностики СПКЯ [4] |
|
пмоль/л (pmol/L) |
3.5 - 29.5 |
|
| Мальчики (стадия Таннер I) |
пг/мл (pg/mL) |
| Педиатрические референсные интервалы [5] |
|
пмоль/л (pmol/L) |
| |
| Девочки (стадия Таннер I) |
пг/мл (pg/mL) |
| Педиатрические референсные интервалы [5] |
|
пмоль/л (pmol/L) |
| |
Примечание: Данные значения являются примерными и могут варьироваться. Необходимо ориентироваться на референсные диапазоны конкретной лаборатории.
Правильная интерпретация результатов требует сопоставления полученных значений с соответствующими полу и возрасту референсными интервалами, а также обязательного учета клинической симптоматики.
Клинические состояния, ассоциированные с отклонениями уровня сТ
- Низкий уровень сТ:
- У мужчин: Первичный (поражение яичек) или вторичный (патология гипофиза/гипоталамуса) гипогонадизм, возраст-ассоциированное снижение тестостерона, ожирение, тяжелые системные заболевания, прием опиоидов, глюкокортикоидов [1].
- У женщин: Недостаточность надпочечников, гипопитуитаризм, нервная анорексия.
- Высокий уровень сТ:
- У женщин: СПКЯ, ВДКН, андроген-секретирующие опухоли яичников или надпочечников, синдром Кушинга [8].
- У мужчин: Андроген-секретирующие опухоли, злоупотребление анаболическими стероидами.
- У детей: Преждевременное половое созревание.
Отклонение уровня свободного тестостерона от нормы является важным диагностическим маркером широкого спектра эндокринных заболеваний, требующих дальнейшего обследования для уточнения причины.
Сравнительный анализ подходов к оценке андрогенного статуса
Для выбора оптимального лабораторного теста клиницисту важно понимать преимущества и недостатки каждого из них.
Таблица 2. Сравнение диагностической ценности тестов для оценки андрогенного статуса
| Параметр |
Общий тестостерон (оТ) |
Свободный тестостерон (сТ) |
Биодоступный тестостерон (бТ) |
| Что измеряет |
Суммарная концентрация всех фракций тестостерона. |
Несвязанная, биологически активная фракция (1-3%). |
Свободная + альбумин-связанная фракции (~50%). |
| Преимущества |
Широко доступен, стандартизирован (особенно при использовании МС), является первым шагом в диагностике. |
Наиболее точно отражает биологически активный тестостерон, доступный для тканей. |
Также отражает биологически активный гормон; некоторые исследователи считают его более стабильным показателем. |
| Недостатки |
Может быть неинформативен при изменении уровня ГСПГ (ожирение, старение, патология печени). |
Прямое измерение (ИФА) неточное. Расчет требует измерения оТ и ГСПГ. |
Требует сложных методов измерения (осаждение сульфатом аммония) или также рассчитывается по формулам. |
| Клиническое применение |
Скрининг на гипо- и гиперандрогению. |
"Золотой стандарт" диагностики при подозрении на расхождение клиники и уровня оТ; обязателен при изменении ГСПГ. |
Альтернатива сТ, используется в тех же клинических ситуациях. |
| Рекомендации |
Первая линия. Если результат пограничный или не соответствует клинике, переходить к сТ. |
Вторая линия или первая линия при известных факторах, влияющих на ГСПГ. [9] |
Используется реже, чем сТ, но имеет схожую диагностическую ценность. |
Выбор между определением общего, свободного или биодоступного тестостерона зависит от конкретной клинической ситуации, при этом свободный тестостерон является наиболее точным маркером андрогенного статуса при измененных уровнях транспортных белков.
Клинические рекомендации и современные исследования
Современные клинические рекомендации подчеркивают важность комплексной оценки андрогенного статуса.
- Российские клинические рекомендации по гипогонадизму у мужчин указывают на необходимость измерения общего тестостерона утром (с 7 до 11 часов) и, при пограничных или низких значениях, повторного исследования с добавлением ЛГ, ФСГ и ГСПГ для расчета свободного тестостерона [1].
- The Endocrine Society (США) в своих гайдлайнах по лечению андрогенного дефицита у мужчин настоятельно рекомендует использовать расчетный свободный тестостерон, а не измеренный прямым методом, для принятия решения о начале ЗГТ, особенно у пожилых мужчин и пациентов с ожирением [2].
- Новые исследования все чаще связывают низкий уровень свободного тестостерона, а не общего, с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома, саркопении и даже смертности у мужчин [10]. Исследование, опубликованное в JAMA Internal Medicine, показало, что именно низкий расчетный сТ был независимым предиктором неблагоприятных исходов у пожилых мужчин [11].
Современные научные данные и клинические руководства единогласно признают превосходство расчетного свободного тестостерона над общим тестостероном в сложных диагностических случаях, что меняет парадигму оценки андрогенного статуса.
Заключение
Свободный тестостерон является ключевым показателем, отражающим истинный андрогенный статус организма. Его определение имеет первостепенное значение в диагностике гипогонадизма у мужчин и гиперандрогении у женщин, особенно в ситуациях, когда уровень ГСПГ изменен. Несмотря на существование "золотого стандарта" в виде равновесного диализа, наиболее точным и доступным методом для клинической практики является расчет свободного тестостерона на основе измеренных концентраций общего тестостерона и ГСПГ.
Правильная интерпретация результатов, основанная на знании референсных значений, клиническом контексте и понимании ограничений лабораторных методов, позволяет врачу поставить точный диагноз и назначить адекватную терапию. Интеграция современных клинических рекомендаций и данных научных исследований в повседневную практику является залогом эффективного ведения пациентов с нарушениями уровня андрогенов.
Список литературы
- Клинические рекомендации "Синдром гипогонадизма у мужчин". Министерство Здравоохранения Российской Федерации, 2021. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/696_1 (дата обращения: 15.01.2025).
- Bhasin S., Brito J.P., Cunningham G.R., et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1715-1744. - URL: https://www.endocrine.org/clinical-practice-guidelines/male-androgen-deficiency (дата обращения: 16.01.2025).
- Shea J.L., K-A.S., Handelsman D.J. Validation of a standardized immunoassay for SHBG and calculated free testosterone. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(8):2941-2949. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4046605/ (дата обращения: 17.01.2025).
- NICE guideline [NG80]. Polycystic ovary syndrome. National Institute for Health and Care Excellence, 2018. - URL: https://www.nice.org.uk/guidance/ng80 (дата обращения: 18.01.2025).
- Kulle A.E., Riepe F.G., Holterhus P.M., et al. Paediatric reference data for calculated free testosterone and the free androgen index. Clin Endocrinol (Oxf). 2018;88(6):898-906. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29543941/ (дата обращения: 18.01.2025).
- Vermeulen A., Verdonck L., Kaufman J.M. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(10):3666-3672. - URL: https://academic.oup.com/jcem/article/90/6/3292/2836852 (дата обращения: 19.01.2025).
- Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология. Национальное руководство. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. - URL: https://www.e-medjournal.com/journal/index.php?number=372&mag=endocrinology (дата обращения: 19.01.2025).
- Клинические рекомендации "Врожденная дисфункция коры надпочечников у взрослых пациентов". Министерство Здравоохранения Российской Федерации, 2021. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/293_1 (дата обращения: 20.01.2025).
- Travison T.G., Vesper H.W., Orwoll E., et al. Harmonized Reference Ranges for Circulating Testosterone Levels in Men of Four Cohort Studies in the United States and Europe. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(4):1161-1173. - URL: https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2767071 (дата обращения: 21.01.2025).
- Snyder P.J., Bhasin S., Cunningham G.R., et al. Effects of Testosterone Treatment in Older Men. N Engl J Med. 2016;374(7):611-624. - URL: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1506119 (дата обращения: 21.01.2025).
- Shores M.M., Matsumoto A.M., Sloan K.L., Kivlahan D.R. Low serum testosterone and mortality in male veterans. Arch Intern Med. 2006;166(15):1660-1665. - URL: https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/1791787 (дата обращения: 22.01.2025).
- Cochrane Database of Systematic Reviews. Testosterone treatment for older men. - URL: https://www.cochranelibrary.com (дата обращения: 22.01.2025).
- Invitro. Свободный тестостерон. Описание теста. - URL: https://www.invitro.ru/analizes/for-doctors/ (дата обращения: 23.01.2025).
- European Association of Urology (EAU) Guidelines on Male Hypogonadism, 2024. - URL: https://uroweb.org/guidelines/male-hypogonadism (дата обращения: 23.01.2025).
Популярные вопросы и ответы
1
У меня нормальный общий тестостерон, но симптомы дефицита (усталость, снижение либидо) есть. Зачем врач назначил анализ на свободный тестостерон?
Общий тестостерон может быть в норме, но если большая его часть связана транспортным белком (ГСПГ), то активной, "свободной" фракции, которая и влияет на самочувствие, может не хватать. Анализ на свободный тестостерон помогает увидеть истинную картину ваш
2
У меня нерегулярный цикл и акне. Может ли это быть связано с высоким уровнем свободного тестостерона?
Да, такие симптомы могут быть признаками гиперандрогении (избытка мужских гормонов), при которой уровень свободного тестостерона часто повышается. Этот анализ является важным шагом в диагностике состояний, таких как синдром поликистозных яичников (СПКЯ),
3
В результатах анализа написано "расчетный свободный тестостерон". Это точный метод?
Да, это наиболее точный и рекомендованный метод для клинической практики. Он рассчитывается по специальной формуле на основе уровней общего тестостерона и белка-переносчика ГСПГ. Такой подход позволяет избежать неточностей прямых методов измерения и дает
4
Мне 60 лет, и мой свободный тестостерон ниже, чем у молодых мужчин. Это нормальное старение или болезнь, которую нужно лечить?
С возрастом уровень тестостерона действительно постепенно снижается. Однако само по себе снижение не всегда является показанием к лечению. Решение о необходимости терапии принимается врачом индивидуально, на основании выраженности клинических симптомов, р
5
Как правильно подготовиться к сдаче анализа на тестостерон, чтобы результат был точным?
Для получения наиболее точного результата кровь на тестостерон рекомендуется сдавать утром, с 7 до 11 часов, натощак (после 8-12 часов голода). Накануне исследования следует избегать интенсивных физических нагрузок и эмоционального стресса.
6
Мой анализ показал низкий свободный тестостерон. Значит ли это, что у меня теперь высокий риск остеопороза и проблем с сердцем?
Низкий уровень свободного тестостерона действительно является одним из факторов риска для развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. Однако это не означает, что эти проблемы обязательно возникнут. Это важный сигнал для врача, чтобы провести к
