Анеуплоидия: комплексный обзор этиологии, диагностики и ведения пациентов

Определение и кодирование по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10)

Анеуплоидия представляет собой геномную мутацию, характеризующуюся изменением числа хромосом в кариотипе клетки, не кратным гаплоидному набору. В норме соматические клетки человека являются диплоидными и содержат 46 хромосом (23 пары). Любое отклонение от этого числа, за исключением полиплоидии (изменения, кратного гаплоидному набору, например, 69 или 92 хромосомы), классифицируется как анеуплоидия. Это может быть как утрата одной хромосомы (моносомия), так и наличие одной или нескольких лишних хромосом (трисомия, тетрасомия и т.д.). Анеуплоидия является одной из ведущих причин спонтанных абортов, врожденных пороков развития и умственной отсталости.

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) анеуплоидии и связанные с ними синдромы кодируются в блоке Q90-Q99 "Хромосомные аномалии, не классифицированные в других рубриках". Наиболее распространенные коды включают:

• Q90 - Синдром Дауна (трисомия по 21-й хромосоме).
• Q91 - Синдром Эдвардса (трисомия по 18-й хромосоме) и синдром Патау (трисомия по 13-й хромосоме).
• Q93 - Моносомии и делеции аутосом, не классифицированные в других рубриках.
• Q96 - Синдром Шерешевского-Тернера (моносомия по Х-хромосоме, кариотип 45,X0).
• Q97 - Другие аномалии половых хромосом, женский фенотип.
• Q98 - Другие аномалии половых хромосом, мужской фенотип (включая синдром Клайнфельтера, 47,XXY).

Этиология: первопричины хромосомных аномалий

Основной причиной возникновения анеуплоидии является нерасхождение хромосом в процессе клеточного деления - мейоза или митоза. Мейотическое нерасхождение, происходящее при формировании половых клеток (гамет), является наиболее частым механизмом. Ошибка может произойти как в первом, так и во втором делении мейоза. Если пара гомологичных хромосом не расходится в мейозе I, все четыре образовавшиеся гаметы будут аномальными (две дисомные и две нуллисомные). Если же не расходятся сестринские хроматиды в мейозе II, то аномальными будут только две из четырех гамет (одна дисомная, одна нуллисомная и две нормальные).

Ключевым фактором риска развития анеуплоидии плода является возраст матери. С увеличением возраста женщины повышается вероятность нерасхождения хромосом в ооцитах. Это связано с тем, что все ооциты закладываются еще на этапе внутриутробного развития и остаются в "законсервированном" состоянии на стадии профазы I мейоза на протяжении десятилетий. С возрастом ослабевают механизмы контроля клеточного цикла и когезиновые комплексы, удерживающие хромосомы вместе, что и приводит к ошибкам при завершении мейоза [Источник: Hassold T, Hunt P. Maternal age and chromosomally abnormal pregnancies: a story of oocyte aging. Curr Opin Genet Dev. - PubMed (дата обращения: 15.01.2025)]. Другие факторы, такие как возраст отца, воздействие ионизирующего излучения или определенных химических веществ, также могут вносить вклад, но их роль считается менее значимой по сравнению с возрастом матери.

Эпидемиология

Анеуплоидия является чрезвычайно распространенным явлением в человеческой популяции. По оценкам, не менее 10-25% всех клинически установленных беременностей заканчиваются спонтанным абортом, и около 50% этих потерь вызваны именно хромосомными аномалиями, в первую очередь анеуплоидией. Частота анеуплоидий среди живорожденных детей значительно ниже и составляет примерно 1 на 160 новорожденных (0.6%). Эта разница объясняется тем, что большинство анеуплоидий несовместимы с жизнью и приводят к внутриутробной гибели плода.

Частота конкретных синдромов варьируется:

• Синдром Дауна (трисомия 21): Самая частая аутосомная анеуплоидия среди живорожденных, встречается с частотой примерно 1 на 700-800 новорожденных. Риск резко возрастает с возрастом матери: от 1:1500 в 20 лет до 1:100 в 40 лет и 1:30 в 45 лет.
• Синдром Эдвардса (трисомия 18): Частота составляет около 1 на 5000 новорожденных.
• Синдром Патау (трисомия 13): Встречается с частотой примерно 1 на 16000 новорожденных.
• Синдром Шерешевского-Тернера (45,X0): Частота около 1 на 2500 новорожденных девочек.
• Синдром Клайнфельтера (47,XXY): Самая частая аномалия половых хромосом, встречается с частотой 1 на 500-1000 новорожденных мальчиков.

Патогенез: от ошибки в делении до клинического синдрома

Патогенез заболеваний, связанных с анеуплоидией, обусловлен генным дозовым дисбалансом. Наличие лишней хромосомы (трисомия) или отсутствие одной хромосомы (моносомия) приводит к изменению количества (дозы) генов, расположенных на данной хромосоме. При трисомии экспрессия генов с аномальной хромосомы увеличивается примерно в 1.5 раза, а при моносомии - снижается до 0.5 от нормы. Это нарушает тонко настроенные биохимические и регуляторные пути в клетке, особенно те, которые критически важны для эмбрионального развития.

Нарушение генного баланса влияет на множество процессов: пролиферацию и дифференцировку клеток, апоптоз, формирование органов и тканей. Например, при синдроме Дауна сверхэкспрессия генов с 21-й хромосомы, таких как DYRK1A и APP, связана с нарушениями развития нервной системы и повышенным риском развития болезни Альцгеймера в более позднем возрасте [Источник: Wiseman FK, et al. A new mouse model of Down syndrome with readily detectable age-dependent cognitive deficits. Dis Model Mech. - Google Scholar (дата обращения: 20.02.2025)]. Тяжесть клинических проявлений напрямую зависит от того, какая хромосома затронута и насколько она богата генами. Моносомии аутосом почти всегда летальны, так как потеря целой хромосомы переносится организмом хуже, чем ее приобретение.

Классификация анеуплоидий

Анеуплоидии можно классифицировать по нескольким ключевым признакам, что помогает в понимании их разнообразия и клинических последствий.

1. По типу затронутых хромосом:
   • Аутосомные анеуплоидии: Затрагивают неполовые хромосомы (пары 1-22). Обычно имеют более тяжелые клинические проявления (например, синдромы Дауна, Эдвардса, Патау).
   • Гонсомные (анеуплоидии половых хромосом): Затрагивают X и Y хромосомы. Как правило, протекают с менее выраженными соматическими нарушениями, но часто сопровождаются проблемами с фертильностью и эндокринными расстройствами (например, синдромы Тернера, Клайнфельтера).
2. По количеству хромосом:
   • Моносомия: Отсутствие одной хромосомы (2n-1). Единственная жизнеспособная моносомия у человека - синдром Тернера (45,X0).
   • Трисомия: Наличие одной лишней хромосомы (2n+1). Наиболее частый тип анеуплоидии (синдромы Дауна, Эдвардса, Патау, Клайнфельтера).
   • Тетрасомия, пентасомия: Наличие двух (2n+2) или трех (2n+3) лишних хромосом. Встречаются редко, в основном по половым хромосомам (например, 48,XXXX или 49,XXXXY).
3. По форме присутствия в организме:
   • Полная (тотальная): Анеуплоидный набор хромосом присутствует во всех клетках организма. Возникает из-за ошибок в мейозе.
   • Мозаичная: В организме присутствуют две или более клеточные линии с разным кариотипом (например, часть клеток с нормальным набором 46,XX, а часть - с моносомией 45,X0). Возникает из-за ошибок нерасхождения в митозе на ранних стадиях дробления зиготы. Клинические проявления при мозаицизме часто бывают стертыми.

Таблица 1. Классификация наиболее частых анеуплоидий

Клиническая картина: многообразие проявлений

Клинические проявления анеуплоидии крайне разнообразны и зависят от конкретной хромосомной аномалии.

Синдром Дауна (Трисомия 21)

Это наиболее изученная анеуплоидия. Фенотип включает комплекс характерных признаков:

• Черепно-лицевые дизморфии: брахицефалия (уплощенный затылок), плоское лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант (вертикальная кожная складка у внутреннего угла глаза), пятна Брушфильда на радужке, маленький нос с плоской переносицей, открытый рот с увеличенным языком (макроглоссия).
• Скелетные аномалии: короткая шея, клинодактилия мизинца, поперечная ладонная складка (обезьянья складка).
• Врожденные пороки развития: врожденные пороки сердца (до 50% случаев, чаще всего дефект атриовентрикулярной перегородки), атрезия двенадцатиперстной кишки.
• Неврологические нарушения: мышечная гипотония у новорожденных, умственная отсталость различной степени выраженности.
• Сопутствующие заболевания: Повышенный риск развития лейкозов, гипотиреоза, ранней болезни Альцгеймера.

Синдром Эдвардса (Трисомия 18) и Синдром Патау (Трисомия 13)

Эти трисомии характеризуются тяжелыми множественными врожденными пороками развития и крайне неблагоприятным прогнозом. Большинство детей погибают в течение первого года жизни.

• Синдром Эдвардса: пренатальная гипотрофия, микроцефалия, характерное положение кистей (пальцы сжаты в кулак, II палец накладывается на III, а V - на IV), стопа-качалка, тяжелые пороки сердца и почек.
• Синдром Патау: микрофтальмия или анофтальмия, расщелина губы и нёба ("заячья губа", "волчья пасть"), постксиальная полидактилия (лишние пальцы), голопрозэнцефалия (порок развития головного мозга).

Анеуплоидии половых хромосом

Синдром Шерешевского-Тернера (Моносомия X)

Клиническая картина проявляется только у лиц женского пола. Характерные признаки:

• Низкий рост (основной и постоянный симптом).
• Дисгенезия гонад (недоразвитие яичников), приводящая к первичной аменорее и бесплодию.
• Фенотипические особенности: крыловидные складки на шее (птеригиум), низкая линия роста волос на затылке, широкая грудная клетка с широко расставленными сосками.
• Сопутствующие пороки: коарктация аорты, пороки почек. Интеллект обычно сохранен.

Синдром Клайнфельтера (47, XXY)

Проявляется у лиц мужского пола. Часто диагностируется поздно, в пубертатном или взрослом возрасте, при обращении по поводу бесплодия.

• Высокий рост с евнухоидными пропорциями тела (длинные конечности).
• Гипогонадизм: маленькие, плотные яички, снижение выработки тестостерона.
• Бесплодие (азооспермия).
• Гинекомастия (увеличение грудных желез).
• Могут наблюдаться некоторые трудности в обучении и речевом развитии.

Методы диагностики

Диагностика анеуплоидий может проводиться как до рождения (пренатальная), так и после (постнатальная).

Пренатальная диагностика

Современная пренатальная диагностика анеуплоидий делится на скрининговые (неинвазивные) и диагностические (инвазивные) методы.

Неинвазивные методы (скрининг)

• Комбинированный скрининг I триместра: Проводится на сроке 11-14 недель беременности. Включает ультразвуковое исследование (УЗИ) с измерением толщины воротникового пространства (ТВП) у плода и биохимический анализ крови матери на уровни PAPP-A и β-ХГЧ. На основании этих данных и возраста матери рассчитывается индивидуальный риск рождения ребенка с синдромами Дауна, Эдвардса и Патау.
• Неинвазивный пренатальный тест (НИПТ): Современный и высокоточный скрининговый метод, основанный на анализе внеклеточной ДНК плода (cfDNA), циркулирующей в крови беременной женщины. НИПТ позволяет с точностью >99% оценить риск по наиболее частым трисомиям (21, 18, 13) и анеуплоидиям половых хромосом.

Инвазивные методы (диагностика)

Эти методы являются "золотым стандартом" для подтверждения диагноза, так как позволяют получить клетки плода для прямого анализа кариотипа.

• Биопсия ворсин хориона (БВХ): Проводится на сроке 10-13 недель. Под контролем УЗИ через брюшную стенку или шейку матки берется небольшой образец ткани хориона (будущей плаценты).
• Амниоцентез: Проводится обычно на сроке 15-20 недель. Под контролем УЗИ через брюшную стенку производится пункция амниотической полости и забор околоплодных вод, содержащих клетки плода.

Риск осложнений (прерывание беременности) при инвазивных процедурах составляет около 0.1-0.5%.

Постнатальная диагностика

После рождения диагноз подтверждается с помощью цитогенетических методов:

• Стандартное кариотипирование: Анализ хромосом в клетках крови (лимфоцитах). Позволяет увидеть изменения в числе и структуре хромосом.
• Флуоресцентная in situ гибридизация (FISH): Быстрый метод, использующий меченые ДНК-зонды для определения числа конкретных хромосом. Часто используется для быстрой диагностики трисомий 21, 18, 13.
• Хромосомный микроматричный анализ (ХМА): Современный высокоразрешающий метод, который позволяет выявлять не только анеуплоидии, но и мелкие несбалансированные перестройки (микроделеции и микродупликации), которые не видны при стандартном кариотипировании.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз анеуплоидных синдромов проводится между собой (особенно при стертых или мозаичных формах), а также с другими генетическими синдромами и врожденными пороками развития нехромосомной природы (фенокопиями).

Таблица 2. Дифференциальная диагностика некоторых анеуплоидных синдромов

Методы лечения

Подход к лечению строго индивидуален и зависит от конкретного синдрома и имеющихся у пациента проблем.

• Хирургическая коррекция врожденных пороков: Операции на сердце при ВПС, операции на желудочно-кишечном тракте (например, при атрезии двенадцатиперстной кишки у детей с синдромом Дауна).
• Гормональная заместительная терапия:
  • При синдроме Шерешевского-Тернера: терапия гормоном роста для увеличения конечного роста и заместительная терапия эстрогенами и прогестинами для индукции полового созревания и поддержания вторичных половых признаков.
  • При синдроме Клайнфельтера: пожизненная заместительная терапия препаратами тестостерона для коррекции гипогонадизма, развития вторичных половых признаков и профилактики остеопороза.
  • При синдроме Дауна: часто требуется терапия L-тироксином при сопутствующем гипотиреозе.
• Медикаментозная терапия сопутствующих состояний: Лечение эпилепсии, инфекций, сердечной недостаточности и других проблем.
• Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ): Для некоторых пациентов с анеуплоидиями половых хромосом (например, мозаичные формы синдрома Тернера или мужчины с синдромом Клайнфельтера, у которых удается получить сперматозоиды путем биопсии яичка) возможно достижение беременности с использованием ВРТ и преимплантационной генетической диагностики (ПГД).

Реабилитация и абилитация

Реабилитация и, что более важно для врожденных состояний, абилитация (формирование отсутствующих функций) играют ключевую роль в ведении пациентов с анеуплоидиями. Необходим мультидисциплинарный подход с участием команды специалистов:

• Педиатр/терапевт: Координация ведения пациента.
• Генетик: Консультирование семьи, уточнение диагноза и прогноза.
• Кардиолог, эндокринолог, невролог и другие узкие специалисты: Лечение сопутствующей патологии.
• Логопед-дефектолог: Развитие речи и коммуникативных навыков.
• Специальный педагог: Разработка индивидуальных программ обучения.
• Физический терапевт, эрготерапевт: Развитие моторных навыков, адаптация к повседневной жизни.
• Психолог/психотерапевт: Психологическая поддержка пациента и его семьи.

Основная цель абилитации - максимальное развитие потенциала ребенка, его социальная адаптация и интеграция в общество. Раннее вмешательство (с первых месяцев жизни) значительно улучшает долгосрочные исходы [Источник: Клинические рекомендации "Синдром Дауна" - Министерство здравоохранения РФ (дата обращения: 10.03.2025)].

Прогноз

Прогноз при анеуплоидиях варьируется в чрезвычайно широких пределах.

• Летальные анеуплоидии: Большинство аутосомных моносомий и многие трисомии (например, по хромосоме 16) приводят к гибели эмбриона на ранних сроках.
• Тяжелые анеуплоидии: Синдромы Эдвардса и Патау имеют крайне неблагоприятный прогноз, более 90% детей не доживают до 1 года.
• Синдром Дауна: Прогноз значительно улучшился за последние десятилетия благодаря успехам кардиохирургии и улучшению медицинского ухода. Средняя продолжительность жизни в развитых странах превышает 60 лет.
• Анеуплоидии половых хромосом: Синдромы Тернера и Клайнфельтера имеют благоприятный прогноз для жизни. Продолжительность жизни близка к общепопуляционной, однако существуют риски, связанные с сопутствующими заболеваниями (сердечно-сосудистые, остеопороз, аутоиммунные заболевания). Основными проблемами являются бесплодие и необходимость пожизненной гормональной терапии.

Список сокращений

АВ-перегородка

- Атриовентрикулярная перегородка

БВХ

- Биопсия ворсин хориона

ВПС

- Врожденный порок сердца

ВРТ

- Вспомогательные репродуктивные технологии

МКБ-10

- Международная классификация болезней 10-го пересмотра

НИПТ

- Неинвазивный пренатальный тест

ПГД

- Преимплантационная генетическая диагностика

ТВП

- Толщина воротникового пространства

УЗИ

- Ультразвуковое исследование

ХМА

- Хромосомный микроматричный анализ

cfDNA

- (cell-free DNA) внеклеточная ДНК

Краткий глоссарий

Анеуплоидия

- Изменение числа хромосом в кариотипе, не кратное гаплоидному набору.

Гамета

- Половая клетка (сперматозоид или яйцеклетка), содержащая гаплоидный (одинарный) набор хромосом.

Дизморфия

- Незначительное отклонение в строении части тела, не нарушающее ее функцию, но являющееся маркером возможного врожденного заболевания.

Кариотип

- Полный хромосомный набор клетки, охарактеризованный по количеству, форме и размеру хромосом.

Мейоз

- Тип деления клеток, в результате которого образуются половые клетки (гаметы).

Митоз

- Тип деления соматических (неполовых) клеток, в результате которого образуются две дочерние клетки, идентичные материнской.

Мозаицизм

- Наличие в организме нескольких клеточных линий с разным генотипом (кариотипом), возникших из одной зиготы.

Нерасхождение

- Ошибка в процессе клеточного деления, когда гомологичные хромосомы или сестринские хроматиды не расходятся к противоположным полюсам клетки.

Трисомия

- Форма анеуплоидии, при которой в кариотипе присутствует одна лишняя хромосома (например, три хромосомы 21 при синдроме Дауна).

Фенотип

- Совокупность всех внешних и внутренних признаков организма.

Список литературы

1. Клинические рекомендации "Синдром Дауна" (2021). Министерство здравоохранения Российской Федерации. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/313_2 (дата обращения: 10.03.2025).
2. Hassold T, Hunt P. To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy. Nat Rev Genet. 2001 Apr;2(4):280-91. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11283700/ (дата обращения: 15.01.2025).
3. Gardner, R. J. M., & Sutherland, G. R. (2021). Chromosome abnormalities and genetic counseling (5th ed.). Oxford University Press.
4. Gregg AR, Skotko BG, Benkendorf JL, et al. Noninvasive prenatal screening for fetal aneuploidy, 2016 update: a position statement of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genet Med. 2016 Oct;18(10):1056-65. - URL: https://www.nature.com/articles/gim201697 (дата обращения: 25.02.2025).
5. Wiseman FK, Pulford LJ, Barkus C, et al. A new mouse model of Down syndrome with readily detectable age-dependent cognitive deficits. Dis Model Mech. 2018;11(9):dmm034224. - URL: https://scholar.google.com/scholar?cluster=1270274712403683838 (дата обращения: 20.02.2025).
6. Nagaoka SI, Hassold TJ, Hunt PA. Human aneuploidy: mechanisms and new insights into an old problem. Nat Rev Genet. 2012;13(7):493-504. - URL: https://www.nature.com/articles/nrg3245 (дата обращения: 18.04.2025).
7. Gravholt, C. H., Andersen, N. H., Conway, G. S., Dekkers, O. M., Geffner, M. E., Klein, K. O., ... & Swerdlow, A. J. (2017). Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome Meeting. European Journal of Endocrinology, 177(3), G1-G70. - URL: https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/177/3/EJE-17-0430.xml (дата обращения: 11.05.2025).

Проверено врачом

Мусин Ульфат Камилович

Поделиться статьей

скопировать ссылку

Медицина

Генетика

Диагностика

Профилактика

Лечение

Реабилитация

Анеуплоидия

Перинатология

★ ★ ★ ★ ★

0,0 0 оценок