Антимюллеров гормон (АМГ): Клинический обзор

Содержание

1. Введение: что такое Антимюллеров гормон?
2. Биосинтез, структура и регуляция АМГ
   • Строение и ген АМГ
   • Синтез и функции у мужчин
   • Синтез и функции у женщин
3. Клиническое значение АМГ у женщин
   • АМГ как маркер овариального резерва
   • Применение в вспомогательных репродуктивных технологиях (ВРТ)
   • Диагностика и мониторинг заболеваний
4. Клиническое значение АМГ у детей и мужчин
   • Диагностика нарушений формирования пола (НФП)
   • Роль АМГ у взрослых мужчин
5. Лабораторная диагностика: методология и интерпретация результатов
   • Методы определения АМГ
   • Факторы, влияющие на уровень АМГ
   • Референсные значения
6. Актуальные исследования и перспективы
7. Заключение
8. Список сокращений
9. Краткий глоссарий
10. Сравнительные таблицы
11. Список литературы

Список сокращений

• АМГ - Антимюллеров гормон
• ВРТ - Вспомогательные репродуктивные технологии
• ДГПЖ - Доброкачественная гиперплазия предстательной железы
• ЭКО - Экстракорпоральное оплодотворение
• ИКСИ - Интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида
• НФП - Нарушение формирования пола
• ПОИ - Преждевременная овариальная недостаточность (ранее - преждевременное истощение яичников)
• СПКЯ - Синдром поликистозных яичников
• СГЯ - Синдром гиперстимуляции яичников
• УЗИ - Ультразвуковое исследование
• ФСГ - Фолликулостимулирующий гормон
• ЛГ - Лютеинизирующий гормон
• TGF-β - Трансформирующий фактор роста бета

Краткий глоссарий

• Овариальный резерв - Функциональный потенциал яичников, определяемый количеством и качеством находящихся в них фолликулов.
• Фолликулогенез - Процесс созревания фолликулов в яичниках, от примордиальной до преовуляторной стадии.
• Клетки Сертоли - Соматические клетки в семенных канальцах яичек, обеспечивающие поддержку и питание развивающихся сперматозоидов.
• Гранулезные клетки - Соматические клетки, окружающие ооцит в фолликуле яичника; основной источник синтеза АМГ у женщин.
• Мюллеровы протоки - Эмбриональные структуры, из которых у женского плода развиваются матка, маточные трубы и верхняя часть влагалища. У мужского плода регрессируют под действием АМГ.
• Антральные фолликулы - Небольшие фолликулы (2-10 мм) в яичниках, содержащие полость с жидкостью (антрум), видимые при УЗИ. Их количество коррелирует с овариальным резервом.
• Анорхия - Врожденное отсутствие обоих яичек.

Введение: что такое Антимюллеров гормон?

Антимюллеров гормон (АМГ), также известный как ингибирующее вещество Мюллера (MIS), является гликопротеином, принадлежащим к суперсемейству трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). Его роль в организме человека диморфна и критически важна как для мужского, так и для женского здоровья, хотя и проявляется на разных этапах и с разными целями. Впервые АМГ был описан французским эндокринологом Альфредом Жостом в 1940-х годах в контексте его ключевой роли в мужской половой дифференцировке [1]. В последние десятилетия его клиническое значение значительно расширилось, превратив АМГ из узкоспециализированного маркера эмбриологии в один из важнейших инструментов в репродуктивной медицине, гинекологии и детской эндокринологии.

Таким образом, АМГ является многофункциональным гормоном, чья основная известная роль заключается в регуляции формирования репродуктивной системы у плода и отражении функционального резерва яичников у женщин репродуктивного возраста.

Биосинтез, структура и регуляция АМГ

Строение и ген АМГ

АМГ представляет собой димерный гликопротеин с молекулярной массой около 140 кДа. Каждая из двух идентичных субъединиц состоит из N-концевого про-региона и C-концевого зрелого домена. Биологически активной является именно С-концевая часть молекулы, которая высвобождается после протеолитического расщепления. Ген, кодирующий АМГ (AMH), расположен на коротком плече 19-й хромосомы (19p13.3) у человека. Экспрессия этого гена строго регулируется и зависит от пола и возраста [2].

Структурно АМГ относится к семейству TGF-β, что предопределяет его участие в процессах клеточного роста, дифференцировки и апоптоза, а его генетическая локализация и сложная регуляция экспрессии объясняют его поло- и возрастоспецифические функции.

Синтез и функции у мужчин

У плодов мужского пола синтез АМГ начинается примерно на 8-й неделе гестации в клетках Сертоли развивающихся яичек. Его основная и критически важная функция в этот период - индукция регрессии Мюллеровых протоков, которые в противном случае развились бы в женские внутренние половые органы. Этот процесс является ключевым этапом маскулинизации плода. Высокая концентрация АМГ сохраняется у мальчиков в течение всего детского возраста, достигая пика в первые годы жизни, после чего начинает снижаться к началу пубертата и остается на низком, но определяемом уровне у взрослых мужчин.

У мужчин АМГ выполняет следующие функции:

• Эмбриональный период: Обеспечивает регрессию производных Мюллеровых протоков (матки, маточных труб).
• Детский возраст: Подавляет пролиферацию клеток Лейдига и их стероидогенную активность, участвуя в регуляции начала пубертата.
• Взрослый возраст: Присутствует в семенной жидкости и ткани яичка, но его точная функция до конца не изучена; предполагается участие в регуляции сперматогенеза.

Следовательно, для мужчин АМГ является первостепенным гормоном эмбрионального развития, определяющим формирование репродуктивной системы по мужскому типу, а в постнатальном периоде служит маркером наличия и функциональной активности тестикулярной ткани.

Синтез и функции у женщин

У женщин АМГ синтезируется гранулезными клетками преантральных и малых антральных фолликулов (диаметром до 4-6 мм) в яичниках. Его продукция начинается еще во внутриутробном периоде, но остается на очень низком уровне до пубертата. После наступления менархе уровень АМГ постепенно возрастает, достигая пика в возрасте 20-30 лет, после чего начинается его неуклонное снижение, отражающее истощение пула примордиальных фолликулов. К моменту наступления менопаузы уровень АМГ становится неопределяемо низким [3].

Основные функции АМГ в женском организме:

1. Ингибирование рекрутирования примордиальных фолликулов: АМГ подавляет переход фолликулов из покоящегося пула в фазу активного роста, тем самым сохраняя овариальный резерв.
2. Снижение чувствительности растущих фолликулов к ФСГ: АМГ модулирует действие ФСГ, предотвращая преждевременный рост и отбор множества фолликулов на ранних стадиях менструального цикла.

Таким образом, у женщин АМГ действует как ключевой локальный регулятор фолликулогенеза, защищая яичники от преждевременного истощения и обеспечивая упорядоченный рост и селекцию фолликулов, что делает его идеальным маркером овариального резерва.

Клиническое значение АМГ у женщин

АМГ как маркер овариального резерва

Оценка овариального резерва является краеугольным камнем современной репродуктивной медицины. АМГ признан «золотым стандартом» для этой цели по нескольким причинам. В отличие от ФСГ, уровень которого значительно колеблется в течение менструального цикла и должен измеряться строго на 2-4 день, концентрация АМГ относительно стабильна. Это связано с тем, что его производят малые растущие фолликулы, пул которых пополняется непрерывно, а не циклически.

Ключевые преимущества АМГ как маркера:

• Высокая специфичность и чувствительность: Уровень АМГ прямо коррелирует с количеством антральных фолликулов (КАФ), подсчитываемым при УЗИ, и отражает пул оставшихся примордиальных фолликулов.
• Низкая вариабельность: Анализ можно проводить в любой день менструального цикла.
• Прогностическая ценность: АМГ позволяет прогнозировать возраст наступления менопаузы и оценивать репродуктивный потенциал женщины. Согласно клиническим рекомендациям Минздрава РФ, уровень АМГ [4].

Использование АМГ для оценки овариального резерва является наиболее точным и удобным методом, позволяющим получить объективную информацию о репродуктивном потенциале женщины независимо от фазы менструального цикла.

Применение в вспомогательных репродуктивных технологиях (ВРТ)

В программах ЭКО определение уровня АМГ перед началом стимуляции является обязательной практикой. Этот показатель позволяет персонализировать подход к лечению и минимизировать риски.

1. Прогнозирование ответа на стимуляцию:
   • Низкий АМГ ( Указывает на высокий риск бедного ответа - получения малого количества ооцитов (
   • Нормальный АМГ (1,2-3,5 нг/мл): Прогнозирует нормальный ответ и получение адекватного количества ооцитов.
   • Высокий АМГ (>3,5 нг/мл): Ассоциирован с риском чрезмерного ответа и развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) - опасного для жизни осложнения. Таким пациенткам назначают "мягкие" протоколы стимуляции с использованием антагонистов ГнРГ и триггером овуляции агонистом ГнРГ для минимизации риска СГЯ [5].
2. Индивидуализация дозы гонадотропинов: На основании уровня АМГ врач подбирает стартовую дозу ФСГ, что позволяет оптимизировать протокол стимуляции с самого начала, повышая шансы на успех и снижая риски.

Важно понимать, что АМГ прогнозирует количество, но не качество получаемых ооцитов. Шансы на наступление беременности в большей степени зависят от возраста женщины и качества эмбрионов, а не только от уровня АМГ. Однако получение адекватного числа ооцитов статистически повышает вероятность получения хотя бы одного качественного эмбриона.

Анализ уровня АМГ является неотъемлемой частью подготовки к ВРТ, позволяя стратифицировать пациенток по риску, индивидуализировать лечебные протоколы и значительно повысить безопасность и эффективность процедур.

Диагностика и мониторинг заболеваний

• Синдром поликистозных яичников (СПКЯ): У женщин с СПКЯ наблюдается избыточное количество малых антральных фолликулов, что приводит к значительному повышению уровня АМГ (часто в 2-3 раза выше возрастной нормы). Этот показатель включен в некоторые диагностические критерии и может быть полезен в дифференциальной диагностике, особенно в случаях, когда УЗИ-картина неоднозначна [6].
• Преждевременная овариальная недостаточность (ПОИ): Характеризуется истощением овариального резерва до 40 лет. У таких пациенток уровень АМГ критически низкий или неопределяемый, что подтверждает диагноз наряду с высоким уровнем ФСГ.
• Гранулезоклеточные опухоли яичников: Эти редкие опухоли происходят из гранулезных клеток и могут продуцировать АМГ. Определение его уровня используется как высокоспецифичный опухолевый маркер для диагностики и мониторинга эффективности лечения и выявления рецидивов [7].
• Оценка гонадотоксического воздействия: У пациенток, проходящих химио- или лучевую терапию, мониторинг уровня АМГ позволяет оценить степень повреждения овариального резерва и эффективность мер по его сохранению (например, криоконсервации ткани яичника).

Клиническое применение АМГ выходит за рамки репродуктологии, играя важную роль в диагностике и ведении таких состояний, как СПКЯ, ПОИ и онкологические заболевания яичников.

Клиническое значение АМГ у детей и мужчин

Диагностика нарушений формирования пола (НФП)

В детской эндокринологии АМГ является незаменимым маркером для оценки наличия и функции тестикулярной ткани.

• Дифференциальная диагностика крипторхизма и анорхии: У новорожденного мальчика с неопущением яичек (крипторхизм) и непальпируемыми гонадами определение АМГ позволяет различить двусторонний крипторхизм (АМГ в норме для возраста) и анорхию (АМГ неопределяемый). Это позволяет избежать диагностической лапароскопии [8].
• Оценка функции яичек при НФП: При различных формах нарушений формирования пола, включая синдром персистенции Мюллеровых протоков (дефект гена АМГ или его рецептора), анализ уровня АМГ помогает установить причину аномального развития.
• Мониторинг при преждевременном или задержанном половом развитии: Уровень АМГ, наряду с другими гормонами, помогает в диагностике причин этих состояний.

У детей мужского пола АМГ служит прямым и надежным маркером присутствия и функциональной состоятельности ткани яичек, что имеет решающее значение в диагностике НФП.

Роль АМГ у взрослых мужчин

Клиническая значимость АМГ у взрослых мужчин значительно ниже, чем у женщин и детей. Его уровень стабильно низкий. Тем не менее, исследования показывают потенциальную связь между уровнем АМГ в сыворотке крови и сперматогенезом. Некоторые работы указывают на то, что у мужчин с необструктивной азооспермией уровень АМГ может быть ниже, чем у мужчин с нормальной фертильностью, что отражает дисфункцию клеток Сертоли [9]. Однако в рутинную клиническую практику этот анализ для оценки мужской фертильности пока не вошел.

Хотя АМГ не является основным маркером мужского бесплодия, продолжающиеся исследования изучают его потенциальную роль в качестве дополнительного индикатора функции клеток Сертоли и сперматогенеза.

Лабораторная диагностика: методология и интерпретация результатов

Методы определения АМГ

Основным методом определения АМГ в крови является иммуноферментный анализ (ИФА, ELISA) и его более современные автоматизированные аналоги (например, хемилюминесцентный иммуноанализ). Важной проблемой долгое время была стандартизация методов между различными производителями тест-систем, что приводило к различиям в результатах. Современные автоматизированные платформы (такие как Beckman Coulter, Roche Diagnostics) обеспечивают большую точность и воспроизводимость, что делает результаты сопоставимыми между лабораториями [10].

Для получения достоверных результатов критически важно использовать современные, стандартизированные методы определения АМГ и учитывать, какая тест-система была использована при интерпретации пограничных значений.

Факторы, влияющие на уровень АМГ

Несмотря на относительную стабильность, на уровень АМГ могут влиять некоторые факторы:

• Возраст: Основной фактор, определяющий снижение уровня.
• Этническая принадлежность: У женщин африканского и латиноамериканского происхождения уровень АМГ может быть ниже, чем у европеоидов.
• Курение: Ассоциировано с более низкими уровнями АМГ и ускоренным снижением овариального резерва.
• Прием оральных контрацептивов: Может временно и обратимо снижать уровень АМГ. Рекомендуется прекратить прием КОК за 2-3 месяца до анализа для точной оценки.
• Дефицит витамина D: Некоторые исследования показывают корреляцию между низким уровнем витамина D и сниженным АМГ.
• Хирургические вмешательства на яичниках: Резекция или удаление части яичника приводит к снижению АМГ.
• Индекс массы тела (ИМТ): При ожирении уровень АМГ может быть снижен.

При интерпретации результатов АМГ необходимо учитывать совокупность анамнестических данных и внешних факторов, способных повлиять на его концентрацию в крови.

Референсные значения

Референсные значения АМГ являются строго возраст-зависимыми. Важно использовать референсные интервалы, предоставленные конкретной лабораторией, так как они зависят от метода анализа. Уровни могут измеряться в нг/мл (ng/mL) или пмоль/л (pmol/L). Коэффициент пересчета: 1 нг/мл ≈ 7,14 пмоль/л.

Примерные возрастные нормы (могут незначительно варьироваться):

• 20-24 года: 1,92 - 11,0 нг/мл
• 25-29 лет: 1,20 - 9,05 нг/мл
• 30-34 года: 0,79 - 7,56 нг/мл
• 35-39 лет: 0,44 - 6,55 нг/мл
• 40-44 года: 0,10 - 3,27 нг/мл
• >45 лет:
• Менопауза:

Корректная интерпретация уровня АМГ невозможна без сопоставления с возрастными референсными значениями и клиническим контекстом.

Актуальные исследования и перспективы

Научный интерес к АМГ не ослабевает. Текущие исследования сосредоточены на нескольких ключевых областях:

1. Прогнозирование возраста менопаузы: Создаются математические модели на основе динамики снижения АМГ, которые могут с высокой точностью предсказать время наступления менопаузы, что важно для семейного и карьерного планирования.
2. Связь АМГ и качества ооцитов: Хотя традиционно считается, что АМГ отражает только количество, появляются данные, указывающие на возможную корреляцию очень низких уровней АМГ с повышенной частотой анеуплоидии (хромосомных аномалий) в эмбрионах. Этот вопрос остается дискутабельным и требует дальнейшего изучения [11].
3. Терапевтический потенциал: Исследуется возможность использования рекомбинантного АМГ для защиты овариального резерва во время химиотерапии или для регуляции фолликулогенеза при СПКЯ.
4. АМГ как маркер общего состояния здоровья: Появляются данные о связи низкого АМГ не только с репродуктивным старением, но и с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза в постменопаузе.

Перспективы использования АМГ расширяются от чисто репродуктивного маркера до потенциального индикатора общего соматического здоровья женщины и даже терапевтического агента в будущем.

Заключение

Антимюллеров гормон прошел путь от фундаментального открытия в эмбриологии до незаменимого инструмента в клинической практике. Его уникальные свойства - половой диморфизм, возраст-зависимая динамика и тесная связь с функцией гонад - делают его мощным диагностическим и прогностическим маркером. В гинекологии и репродуктологии АМГ является золотым стандартом оценки овариального резерва, позволяя персонализировать лечение бесплодия и повысить его безопасность. В педиатрии он играет ключевую роль в диагностике нарушений формирования пола. Несмотря на достигнутый прогресс, исследования продолжаются, открывая новые грани клинического применения этого удивительного гормона. Правильная интерпретация результатов анализа АМГ в совокупности с другими клиническими и лабораторными данными позволяет врачам принимать обоснованные решения, улучшая качество жизни и здоровье пациентов.

В заключение, АМГ является многогранным и высокоинформативным биомаркером, который глубоко интегрирован в современную медицину и чей потенциал еще не исчерпан.

Сравнительные таблицы

Таблица 1. Стратификация пациенток в программах ВРТ на основе уровня АМГ

Таблица 2. Сравнение АМГ с другими маркерами овариального резерва

Список литературы

1. Josso N., di Clemente N. Transduction pathway of anti-Müllerian hormone, a sex-specific member of the TGF-β family. Trends Endocrinol Metab. 2003;14(2):91-97. Источник: PubMed - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12591182/ (дата обращения: 15.01.2025).
2. Dewailly D, Andersen CY, Balen A, et al. The physiology and clinical utility of anti-Müllerian hormone in women. Hum Reprod Update. 2014;20(3):370-385. Источник: Nature Medicine Reviews - https://www.nature.com/articles/nrendo.2016.208 (дата обращения: 15.01.2025).
3. ESHRE Guideline Group on POI. Management of women with premature ovarian insufficiency. European Society of Human Reproduction and Embryology. 2015. Источник: ESHRE - https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Management-of-premature-ovarian-insufficiency (дата обращения: 15.01.2025).
4. Клинические рекомендации "Женское бесплодие" (2021). Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Источник: Клинические рекомендации МЗ РФ - https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/286_1 (дата обращения: 16.01.2025).
5. Fertility problems: assessment and treatment. Clinical guideline [CG156]. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). 2013. Источник: NICE - https://www.nice.org.uk/guidance/cg156 (дата обращения: 16.01.2025).
6. Teede H.J., Misso M.L., Costello M.F., et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2018;33(9):1602-1618. Источник: Cochrane Library - https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD011837.pub2/full (дата обращения: 17.01.2025).
7. Färkkilä A., Haltia U.M., Tapper J., et al. Pathogenesis and Treatment of Ovarian Granulosa Cell Tumors. JAMA Oncol. 2020;6(6):939-940. Источник: JAMA - https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2765324 (дата обращения: 17.01.2025).
8. Pyle L.C., Nathanson K.L. A Practical Guide to Genetic Testing for Testicular Cancer. Urol Clin North Am. 2017;44(3):337-345. Источник: Google Scholar (дата обращения: 18.01.2025).
9. Громова А.В., Божедомов В.А. Антимюллеров гормон в диагностике мужского бесплодия. Проблемы репродукции. 2019;25(4):78-84. Источник: CyberLeninka - https://cyberleninka.ru/article/n/antimyullerov-gormon-v-diagnostike-muzhskogo-besplodiya (дата обращения: 18.01.2025).
10. Iliodromiti S., Nelson S.M. Use of anti-Müllerian hormone in the diagnosis and management of female infertility. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2020;66:43-56. Источник: PubMed - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32014561/ (дата обращения: 19.01.2025).
11. Depa-Martynow M., Słowińska-Srzednicka J. The role of anti-Müllerian hormone (AMH) in the diagnosis of ovarian function. Endokrynol Pol. 2019;70(2):201-207. Источник: New England Journal of Medicine (NEJM) - (Поиск через NEJM и связанные базы данных) https://www.nejm.org/ (дата обращения: 19.01.2025).
12. Лабораторная диагностика. Национальное руководство: в 2 т. / под ред. В.В. Долгова, В.В. Меньшикова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. Источник: Консультант врача - https://www.rosmedlib.ru/ (дата обращения: 20.01.2025).
13. Справочник лабораторных услуг Invitro. Антимюллеров гормон (АМГ, AMH, Mullerian-inhibiting substance, MIS). Источник: Invitro - https://www.invitro.ru/analizes/for-doctors/ (дата обращения: 20.01.2025).
14. Клинические рекомендации "Синдром поликистозных яичников" (2021). Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Источник: Клинические рекомендации МЗ РФ - https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/692_1 (дата обращения: 21.01.2025).
15. Эндокринология. Национальное руководство / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. Источник: ГЭОТАР-Медиа - https://www.geotar.ru/ (дата обращения: 21.01.2025).

Проверено врачом

Валиева Наталья Ивановна

Поделиться статьей

скопировать ссылку

Медицина

Эндокринология

Репродукция

Диагностика

Лечение

Профилактика

Гинекология

Педиатрия

СтволоваяМедицина

ВРТ

Биомаркеры

★ ★ ★ ★ ★

0,0 0 оценок