Синдром Тюрко: Молекулярно-генетический обзор редкого наследственного заболевания

Синдром Тюрко (Turcot syndrome) представляет собой редкое аутосомно-доминантное наследственное заболевание, характеризующееся уникальным сочетанием первичных опухолей центральной нервной системы (ЦНС) и колоректального аденоматозного полипоза или колоректального рака (КРР). Впервые описанный в 1959 году канадским хирургом Жаком Тюрко, этот синдром долгое время оставался загадкой для клиницистов и генетиков. Сегодня, благодаря достижениям молекулярной биологии, стало ясно, что синдром Тюрко - это не единое заболевание, а гетерогенная группа состояний, обусловленных мутациями в разных генах, что определяет его клинический полиморфизм и сложность в диагностике и лечении.

Определение и кодирование по МКБ-10

Синдром Тюрко определяется как клинический фенотип, при котором у одного пациента или в одной семье наблюдается сочетание аденоматозного полипоза толстой кишки или колоректального рака с первичными злокачественными новообразованиями ЦНС, преимущественно глиобластомой или медуллобластомой. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) синдром Тюрко не имеет собственного уникального кода. Его кодируют в зависимости от клинических проявлений:

• D12.6 - Доброкачественное новообразование ободочной кишки, неуточненной части (при наличии полипоза).
• C18.- - Злокачественное новообразование ободочной кишки.
• C71.- - Злокачественное новообразование головного мозга.
• Q85.8 - Другие факоматозы, не классифицированные в других рубриках (используется для указания на наследственный опухолевый синдром).

Этиология: генетические основы синдрома

Современное понимание синдрома Тюрко основано на его разделении на два основных генетических подтипа, которые обусловлены мутациями в двух различных группах генов. Это открытие было ключевым, поскольку объяснило, почему у одних пациентов развиваются одни типы опухолей, а у других - другие.

1. Мутации в гене APC (Adenomatous Polyposis Coli). Этот ген является классическим опухолевым супрессором, расположенным на хромосоме 5q21-q22. Его герминальные мутации являются причиной семейного аденоматозного полипоза (САП). При синдроме Тюрко, ассоциированном с APC, у пациентов наблюдается фенотип, схожий с классическим САП (сотни и тысячи аденоматозных полипов в толстой кишке), а опухолью ЦНС, как правило, является медуллобластома. Этот вариант иногда называют синдромом Тюрко 2-го типа. Источник: National Center for Biotechnology Information - Gene APC (дата обращения: 15.02.2025)
2. Мутации в генах системы репарации неспаренных оснований ДНК (Mismatch Repair, MMR). К этой группе относятся гены MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Мутации в этих генах лежат в основе синдрома Линча (наследственного неполипозного колоректального рака). При синдроме Тюрко, связанном с мутациями в генах MMR, у пациентов обычно развивается меньшее количество полипов, но высокий риск раннего КРР, а типичной опухолью ЦНС является глиобластома. Этот вариант известен как синдром Тюрко 1-го типа. Источник: Paraiso et al., "The role of Lynch syndrome in the diagnosis and treatment ofTurcot syndrome: a case report". World J Surg Oncol, 2021. (дата обращения: 20.03.2025)

Эпидемиология

Синдром Тюрко является чрезвычайно редким заболеванием. Точные данные о его распространенности отсутствуют из-за редкости и сложностей в диагностике. По оценкам, он встречается значительно реже, чем САП (1 на 8 000-18 000 человек) и синдром Линча (1 на 279-400 человек). В литературе описано лишь несколько сотен клинических случаев по всему миру. Заболевание не имеет расовой или этнической предрасположенности и с одинаковой частотой поражает как мужчин, так и женщин, что соответствует аутосомно-доминантному типу наследования.

Патогенез: два пути к одному фенотипу

Патогенез синдрома Тюрко напрямую зависит от лежащей в его основе генетической мутации, что приводит к развитию опухолей через два различных молекулярных механизма.

Путь, ассоциированный с мутацией в гене APC

Ген APC кодирует белок, который является ключевым компонентом комплекса, регулирующего β-катенин в сигнальном пути Wnt. В нормальных условиях белок APC способствует деградации β-катенина. При инактивирующей мутации в гене APC этот комплекс разрушается, что приводит к накоплению β-катенина в цитоплазме и его последующей транслокации в ядро. В ядре β-катенин активирует транскрипцию генов-мишеней (например, MYC и Cyclin D1), которые стимулируют клеточную пролиферацию и подавляют апоптоз. Этот процесс неконтролируемого роста клеток эпителия толстой кишки приводит к формированию тысяч аденоматозных полипов. Механизм развития медуллобластомы в этом контексте также связывают с дисрегуляцией пути Wnt, который играет критическую роль в развитии мозжечка. Источник: Polakis P., "The role of the APC tumour suppressor in colorectal cancer". The Journal of Pathology, 2023. (дата обращения: 05.05.2025)

Путь, ассоциированный с мутациями в генах системы MMR

Система репарации неспаренных оснований (MMR) отвечает за исправление ошибок, возникающих при репликации ДНК. Белки, кодируемые генами MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, распознают и удаляют неправильно спаренные нуклеотиды. Когда один из этих генов мутирует, система MMR становится нефункциональной. Это приводит к накоплению мутаций по всему геному, особенно в повторяющихся последовательностях ДНК, известных как микросателлиты. Такое состояние называется микросателлитной нестабильностью (MSI). Накопление мутаций в генах-драйверах, контролирующих клеточный рост и апоптоз (например, TGFβR2, BAX), инициирует злокачественную трансформацию клеток, приводя к развитию колоректального рака и глиобластомы. Источник: Latham A. et al., "Mismatch repair deficiency in glioblastoma". Neuro-Oncology, 2019. (дата обращения: 11.06.2025)

Классификация

Современная классификация синдрома Тюрко основана на генетической причине и соответствующем клиническом фенотипе.

Клиническая картина

Клинические проявления синдрома Тюрко варьируются в зависимости от его генетического подтипа и возраста пациента. Симптомы обычно обусловлены ростом опухолей в кишечнике и головном мозге.

Гастроинтестинальные проявления

Проявления со стороны желудочно-кишечного тракта могут долгое время оставаться бессимптомными. Признаки появляются по мере роста полипов и их малигнизации.

• Изменение характера стула (запоры, диарея)
• Кровь в стуле (видимая или скрытая)
• Боль в животе или спазмы
• Железодефицитная анемия из-за хронической кровопотери, проявляющаяся как слабость, бледность кожных покровов, одышка.

Неврологические проявления

Симптоматика зависит от типа, размера и локализации опухоли ЦНС. Опухоли головного мозга часто являются первым проявлением заболевания, особенно у молодых пациентов.

При медуллобластоме (чаще при мутации APC), которая обычно располагается в мозжечке:

• Головная боль (особенно по утрам)
• Тошнота и рвота (из-за повышения внутричерепного давления)
• Нарушение координации (атаксия)
• Нарушение походки (шаткость)
• Двоение в глазах (диплопия)

При глиобластоме (чаще при мутациях MMR), которая может располагаться в полушариях головного мозга:

• Судорожные припадки
• Очаговый неврологический дефицит (например, слабость в руке или ноге, нарушение речи)
• Изменение личности или когнитивные нарушения
• Симптомы повышения внутричерепного давления.

Методы диагностики

Диагностика синдрома Тюрко - это комплексный процесс, требующий совместной работы гастроэнтерологов, онкологов, неврологов и генетиков.

Клинический и семейный анамнез

Ключевым моментом является сбор подробного семейного анамнеза на предмет случаев колоректального рака, полипоза, опухолей головного мозга или других злокачественных новообразований (особенно рака эндометрия, яичников, желудка, мочевыводящих путей при подозрении на синдром Линча).

Инструментальная диагностика

• Колоноскопия: "Золотой стандарт" для выявления полипов и опухолей толстой кишки. Позволяет провести биопсию для гистологического исследования.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастированием: Основной метод визуализации опухолей ЦНС, позволяющий определить их локализацию, размер и характеристики.

Лабораторная и молекулярно-генетическая диагностика

Это решающий этап для подтверждения диагноза и определения типа синдрома.

• Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) опухолевой ткани: Проводится на образцах опухоли толстой кишки или головного мозга для оценки экспрессии белков MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Отсутствие экспрессии одного из белков указывает на вероятную мутацию в соответствующем гене.
• Анализ на микросателлитную нестабильность (MSI): Тестирование опухолевой ткани на наличие MSI. Высокий уровень нестабильности (MSI-H) характерен для опухолей с дефектом системы MMR.
• Секвенирование нового поколения (NGS): Позволяет одновременно анализировать панель генов, включая APC и гены MMR, что является наиболее эффективным подходом.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальную диагностику синдрома Тюрко следует проводить со следующими состояниями:

• Семейный аденоматозный полипоз (САП) без опухолей ЦНС: Наиболее частая форма, вызванная мутациями в APC.
• Синдром Линча без опухолей ЦНС: Характеризуется повышенным риском КРР и других раков, но без поражения головного мозга.
• Синдром Гарднера: Вариант САП с внекишечными проявлениями (остеомы, десмоидные опухоли, аномалии зубов), но без опухолей ЦНС.
• Конституциональная недостаточность системы репарации неспаренных оснований (CMMRD): Редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное биаллельными мутациями в генах MMR. Проявляется в детском возрасте множественными опухолями, включая рак крови, опухоли ЦНС и КРР, а также пятнами "кофе с молоком".
• Спорадические (случайные) опухоли: Сочетание КРР и опухоли ЦНС у одного пациента может быть случайным, особенно в пожилом возрасте.

Методы лечения

Лечение синдрома Тюрко требует мультидисциплинарного подхода с участием гастроэнтерологов, хирургов, нейрохирургов, онкологов и радиологов. Стратегия лечения определяется типом и стадией каждой из опухолей.

Лечение колоректального рака и полипоза

• Эндоскопическое наблюдение: Регулярная колоноскопия (каждые 1-2 года) для удаления полипов и раннего выявления рака.
• Хирургическое лечение: При множественном полипозе (как при APC-ассоциированном типе) или при выявлении КРР показана профилактическая колэктомия (удаление толстой кишки). Объем операции (субтотальная колэктомия с илеоректальным анастомозом или проктоколэктомия с формированием резервуара) зависит от степени поражения прямой кишки. Источник: Клинические рекомендации "Рак ободочной кишки и ректосигмоидного отдела", Минздрав РФ, 2021 (дата обращения: 18.04.2025)
• Химиотерапия: Применяется при метастатическом КРР. Выбор препаратов зависит от молекулярных характеристик опухоли.

Лечение опухолей ЦНС

• Нейрохирургическое вмешательство: Максимально безопасное удаление опухоли является первым и основным этапом лечения.
• Лучевая терапия: Используется после операции для уничтожения оставшихся опухолевых клеток, особенно при злокачественных глиомах и медуллобластомах.
• Химиотерапия: Протоколы зависят от типа опухоли. Для глиобластомы стандартом является темозоломид. Для медуллобластомы используются комплексные схемы химиотерапии.
• Иммунотерапия: Опухоли с дефицитом MMR (MSI-H), включая глиобластомы при синдроме Тюрко 1-го типа, показали хороший ответ на лечение ингибиторами контрольных точек (например, пембролизумаб). Это перспективное направление таргетной терапии. Источник: FDA Approves Pembrolizumab for MSI-H or dMMR Tumors, 2017 (дата обращения: 25.07.2025)

Реабилитация

Реабилитация является неотъемлемой частью ведения пациентов с синдромом Тюрко. Она направлена на восстановление функций, утраченных в результате болезни и лечения.

• Физическая реабилитация: Восстановление двигательных функций, координации и мышечной силы после нейрохирургических вмешательств.
• Нейрокогнитивная реабилитация: Работа с логопедом, нейропсихологом для коррекции речевых, мнестических и других когнитивных нарушений.
• Психологическая поддержка: Помощь пациенту и его семье в принятии диагноза, справлении с тревогой и депрессией.
• Нутритивная поддержка: Особенно важна после операций на кишечнике.

Прогноз

Прогноз при синдроме Тюрко в целом неблагоприятный и в первую очередь определяется типом и стадией опухоли ЦНС. Глиобластома является крайне агрессивной опухолью с медианой выживаемости около 15 месяцев. Медуллобластома, особенно у детей, имеет лучший прогноз, но лечение сопряжено с риском долгосрочных неврологических осложнений. Прогноз в отношении колоректального рака значительно улучшается при своевременной диагностике и выполнении профилактической колэктомии. Раннее выявление синдрома, регулярный скрининг и генетическое консультирование родственников играют ключевую роль в улучшении исходов.

Список сокращений

APC

- Adenomatous Polyposis Coli (ген семейного аденоматозного полипоза)

ИГХ

- Иммуногистохимическое исследование

КРР

- Колоректальный рак

МКБ-10

- Международная классификация болезней 10-го пересмотра

МРТ

- Магнитно-резонансная томография

MMR

- Mismatch Repair (система репарации неспаренных оснований ДНК)

MSI

- Microsatellite Instability (микросателлитная нестабильность)

NGS

- Next-Generation Sequencing (секвенирование нового поколения)

САП

- Семейный аденоматозный полипоз

ЦНС

- Центральная нервная система

Краткий глоссарий

Аутосомно-доминантное наследование

- Тип наследования, при котором для проявления признака достаточно одной копии мутантного гена, полученной от одного из родителей.

Герминальная мутация

- Мутация, присутствующая во всех клетках организма, включая половые, и способная передаваться по наследству.

Глиобластома

- Наиболее частая и агрессивная злокачественная опухоль головного мозга у взрослых.

Медуллобластома

- Злокачественная опухоль головного мозга, возникающая в мозжечке, преимущественно у детей.

Микросателлитная нестабильность (MSI)

- Состояние генома клетки, при котором нарушена способность исправлять ошибки репликации ДНК, что ведет к накоплению мутаций.

Опухолевый супрессор

- Ген, продукт которого (белок) подавляет клеточную пролиферацию. Инактивация такого гена способствует развитию опухоли.

Полип (аденоматозный)

- Доброкачественное новообразование из железистого эпителия, которое может трансформироваться в злокачественную опухоль.

Список литературы

1. Клинические рекомендации "Рак ободочной кишки и ректосигмоидного отдела". Министерство Здравоохранения Российской Федерации, 2021. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/30_3 (дата обращения: 18.04.2025).
2. Paraiso, N. N., et al. "The role of Lynch syndrome in the diagnosis and treatment of Turcot syndrome: a case report". World Journal of Surgical Oncology, vol. 19, no. 1, 2021, p. 106. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33827551/ (дата обращения: 20.03.2025).
3. Latham, A., et al. "Mismatch repair deficiency in glioblastoma: a clinical and molecular study". Neuro-Oncology, vol. 21, no. 11, 2019, pp. 1367-1376. - URL: https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/21/11/1367/5526017 (дата обращения: 11.06.2025).
4. Hamilton, S. R., et al. "The molecular basis of Turcot's syndrome". The New England Journal of Medicine, vol. 332, no. 13, 1995, pp. 839-47. - URL: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199503303321302 (дата обращения: 01.09.2025).
5. National Center for Biotechnology Information. Gene database: APC gene. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/324 (дата обращения: 15.02.2025).
6. Polakis, P. "The role of the APC tumour suppressor in colorectal cancer". The Journal of Pathology, vol. 260, no. 4, 2023, pp. 367-378. - URL: https://pathsocjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/path.6074 (дата обращения: 05.05.2025).
7. U.S. Food and Drug Administration. "FDA approves first cancer treatment for any solid tumor with a specific genetic feature". 2017. - URL: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-cancer-treatment-any-solid-tumor-specific-genetic-feature (дата обращения: 25.07.2025).
8. Cochrane Database of Systematic Reviews. "Screening for Lynch syndrome in people with colorectal cancer". 2021. - URL: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD005085.pub4/full (дата обращения: 14.10.2025).

Проверено врачом

Хамматова Гузель Сафаргалиевна

Поделиться статьей

скопировать ссылку

Медицина

НаследственныеЗаболевания

Онкология

Генетика

Диагностика

Лечение

Профилактика

★ ★ ★ ★ ★

0,0 0 оценок