Гастрин: Комплексный клинический обзор

Введение

Гастрин - один из ключевых пептидных гормонов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), играющий центральную роль в регуляции пищеварительных процессов. Впервые описанный Джоном Сиднеем Эдкином в 1905 году, гастрин на протяжении десятилетий остается объектом пристального изучения в гастроэнтерологии, эндокринологии и онкологии. Его основная и наиболее известная функция - стимуляция секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка, однако его физиологические эффекты значительно шире и включают трофическое воздействие на слизистую оболочку ЖКТ, регуляцию моторики и секреции других ферментов. Нарушения в системе продукции гастрина лежат в основе ряда серьезных патологических состояний, от атрофического гастрита до нейроэндокринных опухолей, что делает определение его уровня в крови важным диагностическим инструментом.

Список сокращений

Краткий глоссарий

• Гастрин - пептидный гормон, вырабатываемый преимущественно G-клетками антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, основной стимулятор секреции соляной кислоты.
• Гастринома - нейроэндокринная опухоль (обычно злокачественная), автономно продуцирующая гастрин и вызывающая синдром Золлингера-Эллисона.
• Гипергастринемия - патологическое состояние, характеризующееся повышенным уровнем гастрина в сыворотке крови.
• Атрофический гастрит - хроническое воспаление слизистой оболочки желудка, приводящее к утрате желудочных желез и, как следствие, к снижению кислотопродукции (гипо- или ахлоргидрии).
• Ахлоргидрия - полное отсутствие соляной кислоты в желудочном соке.
• Париетальные клетки - клетки слизистой оболочки желудка, ответственные за продукцию соляной кислоты и внутреннего фактора Касла.
• Механизм отрицательной обратной связи - регуляторный механизм, при котором продукт процесса (в данном случае, соляная кислота) подавляет сам процесс (секрецию гастрина).
• Провокационный тест с секретином - диагностический тест, используемый для дифференциальной диагностики причин гипергастринемии. Введение секретина парадоксально повышает уровень гастрина у пациентов с гастриномой.

Физиология и биохимия гастрина

Строение и формы

Гастрин представляет собой гетерогенное семейство пептидных гормонов, происходящих из общего предшественника - прогастрина. В человеческом организме существуют несколько биологически активных форм, различающихся по длине аминокислотной цепи. Основные из них:

1. Гастрин-34 ("большой гастрин"): состоит из 34 аминокислот, имеет более длительный период полувыведения (около 15-20 минут) и является основной циркулирующей формой в крови натощак (около 60%).
2. Гастрин-17 ("малый гастрин"): состоит из 17 аминокислот, обладает большей биологической активностью, но коротким периодом полувыведения (2-5 минут). Является основной формой, высвобождаемой в ответ на прием пищи.
3. Гастрин-14 ("мини-гастрин"): состоит из 14 аминокислот.

Также существуют и другие, менее изученные формы, такие как компонент I и гастрин-58. Все активные формы гастрина имеют общую C-концевую тетрапептидную последовательность (Trp-Met-Asp-Phe-NH2), которая и определяет их биологическую активность [1].

Синтез и секреция

Основным местом синтеза гастрина являются G-клетки, расположенные в пилорических железах антрального отдела желудка (около 80% от общего пула) и, в меньшей степени, в проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки. Небольшое количество гастрина также может продуцироваться в гипофизе, поджелудочной железе и других отделах ЦНС. Синтез начинается с образования препрогастрина, который затем процессируется до прогастрина и, наконец, до активных форм гормона, которые запасаются в секреторных гранулах [2]. Высвобождение гастрина в кровоток происходит в ответ на специфические стимулы, которые будут рассмотрены ниже.

Механизм действия и рецепторы

Гастрин реализует свои эффекты через взаимодействие со специфическими рецепторами - рецепторами холецистокинина типа 2 (CCK2R), ранее известными как гастриновые рецепторы. Эти рецепторы относятся к семейству G-белок-сопряженных рецепторов. Основные клетки-мишени для гастрина в желудке:

• Энтерохромаффиноподобные (ECL) клетки: Связывание гастрина с CCK2R на ECL-клетках является основным путем стимуляции кислотопродукции. Это приводит к высвобождению гистамина, который, в свою очередь, действует паракринно на H2-гистаминовые рецепторы париетальных клеток, запуская протонную помпу (H+/K+-АТФазу) [3].
• Париетальные клетки: Гастрин может оказывать и прямое, хотя и менее выраженное, стимулирующее действие на париетальные клетки через их собственные CCK2R.

Физиологические функции

Помимо стимуляции кислотопродукции, гастрин выполняет ряд других важных функций:

• Трофическое действие: Гастрин является мощным ростовым фактором для слизистой оболочки желудка (особенно для ECL-клеток и париетальных клеток), двенадцатиперстной кишки и, в меньшей степени, толстой кишки. Длительная гипергастринемия может приводить к гиперплазии этих клеточных популяций.
• Моторная функция: Способствует сокращению нижнего пищеводного сфинктера, усиливает моторику желудка и замедляет его опорожнение, что оптимизирует процесс пищеварения.
• Секреция: Стимулирует секрецию пепсиногена главными клетками желудка и бикарбонатов и ферментов поджелудочной железой, а также секрецию внутреннего фактора Касла париетальными клетками.

Регуляция секреции гастрина

Секреция гастрина находится под сложным нейрогуморальным контролем, обеспечивающим адекватный ответ на прием пищи и поддержание кислотного гомеостаза.

Стимулирующие факторы

• Пищевые стимулы: Основным физиологическим стимулятором является поступление пищи в желудок. Наиболее мощным действием обладают белки и продукты их гидролиза (пептиды, аминокислоты, особенно фенилаланин и триптофан). Растяжение стенки желудка пищей также стимулирует секрецию через механорецепторы.
• Нейрональная стимуляция: Активация блуждающего нерва (n. vagus) в цефалическую фазу пищеварения (при виде, запахе, мысли о еде) приводит к высвобождению ацетилхолина и гастрин-рилизинг пептида, которые стимулируют G-клетки.
• Химические стимулы: Кальций (как поступающий с пищей, так и при внутривенном введении), кофеин и алкоголь также могут повышать уровень гастрина.

Ингибирующие факторы

Главным ингибитором секреции гастрина является высокая кислотность в антральном отделе желудка (pH

• Секретин, глюкагон, кальцитонин: Эти гормоны, высвобождаемые в ответ на закисление химуса в двенадцатиперстной кишке, подавляют секрецию гастрина.

Клиническое значение определения уровня гастрина

Показания к исследованию

Определение уровня гастрина в сыворотке крови не является рутинным анализом. Оно показано при наличии специфических клинических ситуаций:

1. Подозрение на синдром Золлингера-Эллисона (гастриному): рецидивирующие, множественные или атипично расположенные (например, в тощей кишке) язвы ЖКТ, особенно в сочетании с диареей и рефлюкс-эзофагитом, резистентным к стандартной терапии [5].
2. Тяжелый рефлюкс-эзофагит, не поддающийся лечению стандартными и двойными дозами ИПП.
3. Выраженная гиперплазия складок слизистой оболочки желудка, выявленная при эндоскопии.
4. Дифференциальная диагностика причин гипергастринемии, выявленной случайно.
5. Диагностика и мониторинг аутоиммунного атрофического гастрита (в комплексе с пепсиногенами, антителами к париетальным клеткам и внутреннему фактору).
6. Мониторинг пациентов с синдромом МЭН-1 (множественная эндокринная неоплазия 1 типа), у которых высок риск развития гастриномы.

Подготовка к анализу

Основные правила подготовки:

• Отмена медикаментов:
  • Ингибиторы протонной помпы (ИПП): отменяются за 1-2 недели до исследования. Их прием является самой частой причиной ятрогенной гипергастринемии.
  • H2-гистаминоблокаторы: отменяются за 24-48 часов до анализа.
  • Антациды: отменяются за 12-24 часа.
• Голодание: Кровь сдается строго натощак, после 10-12 часов голодания. Накануне следует избегать жирной и белковой пищи.
• Ограничения: За 3 часа до исследования необходимо воздержаться от курения. За 24 часа исключить алкоголь и физические нагрузки.

Референсные значения у взрослых и детей

Референсные значения могут незначительно варьироваться в зависимости от лаборатории и используемых реагентов. Усредненные показатели:

• Взрослые:
• Дети: У новорожденных и детей раннего возраста уровень гастрина физиологически выше, чем у взрослых, что связано с незрелостью механизма кислотного торможения. Он может достигать 120-150 пг/мл и постепенно снижается к подростковому возрасту.

Патологические состояния, связанные с изменением уровня гастрина

Гипергастринемия: причины и следствия

Гипергастринемия - ключевой лабораторный признак, требующий тщательной оценки. Причины можно разделить на две большие группы в зависимости от кислотности желудочного сока.

Гипергастринемия на фоне высокой или нормальной кислотности

Это состояния, при которых нарушена автономная продукция гастрина, не подавляемая кислотой.

• Синдром Золлингера-Эллисона (Гастринома): Нейроэндокринная опухоль, чаще всего локализующаяся в поджелудочной железе или двенадцатиперстной кишке ("гастриномный треугольник"), автономно секретирующая огромные количества гастрина. Это приводит к массивной гиперсекреции соляной кислоты, вызывая тяжелые язвы, диарею (из-за инактивации панкреатических ферментов кислотой) и эзофагит [7]. Уровень гастрина обычно превышает 1000 пг/мл.

Гипергастринемия на фоне низкой кислотности (гипо- или ахлоргидрии)

Это наиболее частая причина повышения гастрина. Механизм - компенсаторная реакция G-клеток на отсутствие кислотного торможения.

• Аутоиммунный атрофический гастрит (АИГ) и пернициозная анемия: Аутоиммунное поражение париетальных клеток приводит к ахлоргидрии и, как следствие, к выраженной гипергастринемии и гиперплазии G-клеток. Уровень гастрина может быть значительно повышен (часто 400-800 пг/мл и выше) [8].
• Атрофический гастрит, ассоциированный с H. pylori: Длительное воспаление может привести к атрофии желез тела желудка, снижению кислотности и вторичной гипергастринемии.
• Хроническая почечная недостаточность (ХПН): Повышение гастрина при ХПН имеет двойной механизм: снижение его почечного клиренса и возможное снижение деградации.
• Прием ингибиторов протонной помпы (ИПП): Мощное подавление кислотопродукции приводит к компенсаторному повышению уровня гастрина у большинства пациентов, принимающих ИПП длительное время. Уровень обычно умеренно повышен, но иногда может достигать значительных цифр.

Гипогастринемия: причины и клиническое значение

Снижение уровня гастрина встречается реже и обычно имеет ятрогенную причину.

• Антральная резекция желудка: Удаление основной зоны продукции гастрина приводит к стойкой гипогастринемии.
• Ваготомия: Пересечение блуждающего нерва снижает стимулирующее влияние на G-клетки.
• Гипотиреоз: Может сопровождаться снижением секреции гастрина.

Диагностические тесты и дифференциальная диагностика

При выявлении умеренной гипергастринемии (150-1000 пг/мл) необходимо проведение тестов для уточнения диагноза.

Провокационные тесты

• Тест с секретином: "Золотой стандарт" для диагностики гастриномы. Пациенту внутривенно болюсно вводится секретин. У пациентов с гастриномой наблюдается парадоксальное и быстрое повышение уровня гастрина (обычно на >200 пг/мл от исходного). При других причинах гипергастринемии (например, АИГ) уровень гастрина либо не меняется, либо снижается [9].
• Тест с инфузией глюконата кальция: Также используется для диагностики СЗЭ. Внутривенное введение кальция вызывает значительное повышение уровня гастрина у пациентов с гастриномой.

Соотношение Гастрин/ПГ-I

В клинических рекомендациях, особенно российских, для неинвазивной диагностики атрофического гастрита широко используется "Гастропанель", включающая определение пепсиногена I (ПГ-I), пепсиногена II (ПГ-II) и гастрина-17.

• Высокий уровень гастрина на фоне низкого уровня ПГ-I и низкого соотношения ПГ-I/ПГ-II с высокой вероятностью указывает на атрофический гастрит тела желудка [10].

Гастрин как терапевтическая мишень и биомаркер

Роль в онкогенезе

Трофическая функция гастрина и его способность стимулировать пролиферацию клеток вызвали интерес к его роли в развитии рака.

• Карциноиды желудка (НЭО типа 1): Длительная гипергастринемия при атрофическом гастрите приводит к гиперплазии ECL-клеток, что является предрасполагающим фактором для развития из них хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей (карциноидов).
• Колоректальный рак: Данные о связи гастрина с колоректальным раком противоречивы. Некоторые исследования показывают, что гастрин и его рецепторы экспрессируются в опухолях толстой кишки и могут стимулировать их рост, однако клиническая значимость этого феномена до конца не ясна [11].

Перспективы в терапии

Понимание роли гастрина и его рецепторов в онкогенезе открыло перспективы для разработки таргетной терапии. Ведутся исследования антагонистов CCK2R и вакцин, направленных против гастрина, в качестве потенциальных методов лечения некоторых видов рака ЖКТ, однако на данный момент они не вошли в широкую клиническую практику [12].

Сравнительные таблицы

Таблица 1. Сравнительная характеристика состояний, сопровождающихся гипергастринемией

Таблица 2. Дифференциальная диагностика причин гипергастринемии

Заключение

Гастрин является многофункциональным гормоном, незаменимым для нормального функционирования пищеварительной системы. Его определение в клинической практике, хоть и не является рутинным, играет решающую роль в диагностике таких серьезных состояний, как синдром Золлингера-Эллисона и аутоиммунный атрофический гастрит. Правильная интерпретация уровня гастрина невозможна без комплексной оценки клинической картины, медикаментозного анамнеза и данных инструментальных и лабораторных исследований, в частности, оценки кислотопродуцирующей функции желудка. Современные знания о физиологии и патофизиологии гастрина позволяют не только точно диагностировать заболевания, но и открывают новые перспективы для понимания механизмов онкогенеза и разработки таргетной терапии в гастроэнтерологии.

Список литературы

1. Клинические рекомендации "Хронический гастрит, гастропатия". - Министерство Здравоохранения Российской Федерации, 2021. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/156_1 (дата обращения: 15.01.2025).
2. Лапина Т.Л., Ивашкин В.Т. Гастропанель: от теории к клинической практике // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2019. - №29(3). - С. 79-87. - URL: https://www.gastro-j.ru/jour/article/view/364 (дата обращения: 16.01.2025).
3. ИНВИТРО. Гастрин. Описание теста. - URL: https://www.invitro.ru/analizes/for-doctors/531/3049/ (дата обращения: 17.01.2025).
4. Маев И.В., Андреев Д.Н. Синдром Золлингера-Эллисона: современное состояние проблемы // Consilium Medicum. - 2020. - №22(8). - С. 10-16. - URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/95254 (дата обращения: 18.01.2025).
5. CMD-online. Гастрин-17. - URL: https://www.cmd-online.ru/analizy-i-tseny/gastrin-17-stimulirovannyy_120102/ (дата обращения: 18.01.2025).
6. Rehfeld J.F. The Origin, Chemistry, and Physiology of the Gastrins. // Comprehensive Physiology. - 2017. - Vol. 7, no. 2. - P. 689-709. doi:10.1002/cphy.c160039. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28333382/ (дата обращения: 19.01.2025).
7. Delle Fave G., et al. ENETS Consensus Guidelines Update for Gastroduodenal Neuroendocrine Neoplasms (NEN). // Neuroendocrinology. - 2016. - Vol. 103, no. 2. - P. 119-124. doi:10.1159/000443168. - URL: https://www.karger.com/Article/Fulltext/443168 (дата обращения: 20.01.2025).
8. Shah P., Zvizdic F., Le H. Zollinger-Ellison Syndrome. [Updated 2023 Jul 31]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537233/ (дата обращения: 21.01.2025).
9. Lundell L., et al. The long-term safety and efficacy of proton pump inhibitors in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease. // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2022. - Issue 7. Art. No.: CD013329. - URL: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD013329.pub2/full (дата обращения: 22.01.2025).
10. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Gastro-oesophageal reflux disease and dyspepsia in adults: investigation and management (CG184). - 2019. - URL: https://www.nice.org.uk/guidance/cg184 (дата обращения: 23.01.2025).
11. Dockray, G.J. Gastrin and colorectal cancer. // Nature Medicine. - 2018. - Vol. 24. - P. 710-711. doi:10.1038/s41591-018-0056-1 - URL: https://www.nature.com/articles/s41591-018-0056-1 (дата обращения: 24.01.2025).
12. JAMA Network. Diagnosis and Management of Zollinger-Ellison Syndrome. - URL: https://jamanetwork.com/journals/jamasurgery/fullarticle/2678680 (дата обращения: 25.01.2025).

Проверено врачом

Суфияров Ильдар Фанусович

Поделиться статьей

скопировать ссылку

Медицина

Гастроэнтерология

Гормоны

Диагностика

Лечение

Профилактика

★ ★ ★ ★ ★

0,0 0 оценок