Синдром и болезнь Иценко-Кушинга (гиперкортицизм): Комплексный научный обзор

Определение и код по МКБ-10

Синдром Иценко-Кушинга (СИК), или гиперкортицизм, — это патологическое состояние, которое развивается вследствие длительного хронического воздействия на организм избыточного количества гормонов коры надпочечников, в первую очередь кортизола. Важно различать понятия "синдром" и "болезнь". Болезнь Иценко-Кушинга (БИК) является специфической причиной синдрома и представляет собой АКТГ-секретирующую аденому гипофиза, которая составляет около 70% всех случаев эндогенного гиперкортицизма. "Синдром" — это более широкое понятие, охватывающее все клинические проявления гиперкортицизма независимо от его причины [1]. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) данное состояние кодируется в рубрике E24, которая включает:

• E24.0 - Болезнь Иценко-Кушинга гипофизарного происхождения.
• E24.1 - Синдром Нельсона.
• E24.2 - Медикаментозный синдром Иценко-Кушинга.
• E24.3 - Эктопический АКТГ-синдром.
• E24.4 - Псевдосиндром Иценко-Кушинга, вызванный алкоголем.
• E24.8 - Другие состояния, характеризующиеся гиперфункцией коры надпочечников.
• E24.9 - Синдром Иценко-Кушинга неуточненный.

Этиология

Причины развития гиперкортицизма можно разделить на две большие группы: экзогенные и эндогенные.

Экзогенный (ятрогенный) гиперкортицизм

Это наиболее распространенная форма синдрома Иценко-Кушинга в общей популяции. Она возникает вследствие длительного приема высоких доз глюкокортикостероидов (ГКС) для лечения различных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, бронхиальная астма, системная красная волчанка или после трансплантации органов. Препараты могут вводиться перорально, инъекционно, ингаляционно и даже местно (в виде мазей) при длительном и неконтролируемом использовании [2].

Эндогенный гиперкортицизм

Эта форма встречается значительно реже и связана с гиперпродукцией кортизола самим организмом. В зависимости от уровня поражения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, эндогенный гиперкортицизм подразделяется на АКТГ-зависимый и АКТГ-независимый.

• АКТГ-зависимый гиперкортицизм (80-85% случаев эндогенного СИК):
  • Болезнь Иценко-Кушинга: Микро- или макроаденома гипофиза продуцирует избыточное количество адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к двусторонней гиперплазии коры надпочечников и, как следствие, к гиперсекреции кортизола.
  • Эктопический АКТГ-синдром: АКТГ или кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) продуцируется опухолями негипофизарного происхождения. Чаще всего это мелкоклеточный рак легкого, карциноидные опухоли (бронхов, тимуса, поджелудочной железы), медуллярный рак щитовидной железы или феохромоцитома [3].
• АКТГ-независимый гиперкортицизм (15-20% случаев эндогенного СИК):
  • Аденома коры надпочечника: Доброкачественная опухоль, автономно секретирующая кортизол.
  • Адренокортикальный рак: Злокачественная опухоль коры надпочечников, часто с агрессивным течением и быстрым развитием симптоматики.
  • Узелковая (нодулярная) гиперплазия надпочечников: Редкое состояние, характеризующееся образованием множественных узелков в надпочечниках, автономно продуцирующих кортизол.

Эпидемиология

Эндогенный синдром Иценко-Кушинга является редким заболеванием. Заболеваемость болезнью Иценко-Кушинга оценивается в 1-3 новых случая на миллион человек в год. Распространенность составляет примерно 40-60 случаев на миллион населения. Женщины страдают в 3-5 раз чаще, чем мужчины, с пиком заболеваемости в возрасте от 20 до 50 лет. АКТГ-независимые формы, связанные с опухолями надпочечников, также чаще встречаются у женщин. Эктопический АКТГ-синдром имеет примерно одинаковое распределение по полу и чаще диагностируется у пациентов старшего возраста, что связано с локализацией первичных опухолей [4].

Патогенез

В основе патогенеза СИК лежит нарушение нормальной регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО). В норме гипоталамус выделяет КРГ, который стимулирует гипофиз к выработке АКТГ. АКТГ, в свою очередь, стимулирует кору надпочечников для синтеза кортизола. Кортизол по механизму отрицательной обратной связи подавляет выработку КРГ и АКТГ, поддерживая гормональный баланс.

• При болезни Иценко-Кушинга: Аденома гипофиза автономно секретирует АКТГ, игнорируя ингибирующее действие кортизола. Это приводит к хронической стимуляции и гиперплазии надпочечников. Чувствительность к подавлению высокими дозами дексаметазона частично сохраняется, что используется в диагностике.
• При эктопическом АКТГ-синдроме: Нейроэндокринная опухоль продуцирует АКТГ, что также ведет к гиперстимуляции надпочечников. Эта секреция полностью хаотична и не поддается регуляции, в том числе и подавлению высокими дозами дексаметазона.
• При АКТГ-независимых формах: Опухоль надпочечника самостоятельно продуцирует кортизол. Высокий уровень кортизола по механизму отрицательной обратной связи полностью подавляет выработку КРГ и АКТГ, что приводит к атрофии контрлатерального (здорового) надпочечника.

Классификация

Современная классификация синдрома Иценко-Кушинга основана на этиопатогенетическом принципе и является основой для диагностического поиска и выбора лечебной тактики.

1. Экзогенный (ятрогенный) СИК
2. Эндогенный СИК
   • АКТГ-зависимый (80-85%)
     • Болезнь Иценко-Кушинга (аденома гипофиза)
     • Эктопический АКТГ-синдром (опухоли легких, тимуса, поджелудочной железы и др.)
     • Эктопический КРГ-синдром (крайне редко)
   • АКТГ-независимый (15-20%)
     • Доброкачественные опухоли надпочечников (аденома)
     • Злокачественные опухоли надпочечников (адренокортикальный рак)
     • Макро- или микронодулярная гиперплазия надпочечников

Клиническая картина

Клинические проявления гиперкортицизма многообразны и затрагивают практически все органы и системы. Их выраженность зависит от уровня и длительности гиперкортизолемии.

• Изменения внешности:
  • Центральное (диспластическое) ожирение: отложение жира в области лица, шеи, туловища при относительно тонких конечностях.
  • Лунное лицо (лунообразное лицо): округлое, гиперемированное лицо.
  • Надключичные жировые отложения и отложение жира в области седьмого шейного позвонка («бизоний горб»).
• Кожные проявления:
  • Атрофия кожи: кожа становится тонкой, "пергаментной".
  • Багровые стрии: широкие (более 1 см) полосы растяжения багрово-фиолетового цвета на животе, бедрах, молочных железах, плечах.
  • Легкое образование гематом, петехиальные кровоизлияния.
  • Гирсутизм и акне (за счет избытка андрогенов).
  • Гиперпигментация кожи (характерна для АКТГ-зависимых форм из-за сопутствующей гиперпродукции меланоцитстимулирующего гормона).
• Сердечно-сосудистая система:
  • Артериальная гипертензия (встречается у 80% пациентов).
  • Гипокалиемия (особенно при эктопическом АКТГ-синдроме).
  • Повышенный риск тромбоэмболических осложнений.
• Опорно-двигательный аппарат:
  • Проксимальная миопатия: слабость мышц плечевого и тазового пояса (пациентам трудно вставать со стула, поднимать руки).
  • Системный остеопороз: приводит к патологическим переломам позвонков, ребер, длинных трубчатых костей.
• Метаболические и эндокринные нарушения:
  • Нарушение толерантности к глюкозе или стероидный сахарный диабет.
  • Нарушения менструального цикла (олигоменорея, аменорея) у женщин.
  • Снижение либидо и эректильная дисфункция у мужчин.
• Нервно-психические расстройства:
  • Эмоциональная лабильность, депрессия, тревожность.
  • Нарушения сна.
  • В тяжелых случаях — психозы, когнитивные нарушения.

Методы диагностики

Диагностика эндогенного гиперкортицизма — это многоэтапный процесс, который, согласно клиническим рекомендациям Эндокринологического общества [5], включает три основных этапа.

Этап 1: Подтверждение наличия гиперкортицизма.
Цель — доказать наличие патологической гиперсекреции кортизола. Для этого рекомендуется использовать как минимум два из следующих тестов:

1. Определение уровня свободного кортизола в суточной моче (UFC): Считается высокочувствительным методом. Повышение в 3-4 раза выше верхней границы нормы практически подтверждает диагноз.
2. Малая проба с дексаметазоном (1 мг на ночь): Пациент принимает 1 мг дексаметазона в 23:00, а в 8:00 следующего дня измеряется уровень кортизола в сыворотке крови. В норме уровень кортизола должен подавляться (
3. Определение уровня кортизола в слюне в позднее вечернее время (23:00-24:00): Этот тест основан на нарушении циркадного ритма секреции кортизола. В норме его уровень к ночи минимален, а при СИК остается повышенным.

Этап 2: Определение АКТГ-зависимости.
После подтверждения гиперкортицизма необходимо измерить уровень АКТГ в плазме крови утром.

• АКТГ Указывает на АКТГ-независимую форму (патология надпочечников).
• АКТГ > 20 пг/мл (> 4.4 пмоль/л): Указывает на АКТГ-зависимую форму (болезнь Иценко-Кушинга или эктопический синдром).
• Промежуточные значения (10-20 пг/мл): Требуют проведения дополнительных тестов, например, пробы с КРГ.

Этап 3: Топическая диагностика (определение источника).

• При АКТГ-независимом СИК: Проводится компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) надпочечников для визуализации опухоли.
• При АКТГ-зависимом СИК:
  • МРТ головного мозга с контрастированием (прицельно гипофиз): Позволяет выявить аденому гипофиза. Однако до 40% микроаденом могут быть не видны на МРТ.
  • Большая проба с дексаметазоном (8 мг): При болезни Иценко-Кушинга секреция АКТГ аденомой гипофиза частично подавляется высокими дозами дексаметазона (снижение кортизола >50%). При эктопическом синдроме подавления обычно не происходит.
  • Билатеральный забор крови из нижних каменистых синусов (БЗГС): «Золотой стандарт» для дифференциальной диагностики между болезнью Иценко-Кушинга и эктопическим АКТГ-синдромом, особенно при отрицательных результатах МРТ. Измеряется градиент концентрации АКТГ между каменистыми синусами (венозный отток от гипофиза) и периферической кровью. Соотношение >2:1 (базальное) или >3:1 (после стимуляции КРГ) подтверждает гипофизарный источник [6].
  • Для поиска эктопической опухоли используются КТ/МРТ грудной клетки и брюшной полости, а также функциональные методы визуализации, такие как сцинтиграфия с октреотидом (OctreoScan) или ПЭТ/КТ с Ga-68 DOTATATE.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальную диагностику СИК проводят с состояниями, имеющими схожие клинические проявления, так называемыми псевдо-Кушингоидными состояниями. К ним относятся:

• Абдоминальное ожирение
• Метаболический синдром
• Синдром поликистозных яичников (СПКЯ)
• Хронический алкоголизм
• Тяжелая депрессия

В этих случаях может наблюдаться умеренное повышение уровня кортизола, но обычно сохраняется циркадный ритм его секреции и адекватное подавление в ходе малой дексаметазоновой пробы. Ключевым является проведение нескольких подтверждающих тестов.

Сравнительная таблица дифференциальной диагностики эндогенного СИК

Методы лечения

Целью лечения СИК является нормализация уровня кортизола, устранение источника его гиперпродукции, минимизация осложнений и улучшение качества жизни пациента. Выбор метода зависит от этиологии заболевания.

Хирургическое лечение

• Болезнь Иценко-Кушинга: Транссфеноидальная аденомэктомия является методом выбора. Эффективность операции при микроаденомах достигает 80-90%, при макроаденомах — около 60%. Рецидивы могут возникать в 10-20% случаев в течение 10 лет [7].
• Опухоли надпочечников: Адреналэктомия (чаще лапароскопическая) — стандарт лечения при доброкачественных и локализованных злокачественных опухолях.
• Эктопический АКТГ-синдром: Резекция первичной опухоли (если она обнаружена и операбельна) является наиболее эффективным методом.

Лучевая терапия

Применяется как метод второй линии при болезни Иценко-Кушинга после неудачной операции или при рецидиве. Используются различные методики, включая стереотаксическую радиохирургию (Гамма-нож, Кибер-нож). Эффект развивается медленно (в течение нескольких лет), а частым осложнением является развитие гипопитуитаризма (недостаточности других гормонов гипофиза).

Медикаментозная терапия

Применяется в следующих ситуациях:

• В качестве предоперационной подготовки для снижения рисков.
• При невозможности хирургического лечения.
• В ожидании эффекта от лучевой терапии.
• При нерезектабельных или метастатических опухолях.

Препараты делятся на несколько групп:

1. Ингибиторы стероидогенеза (блокируют синтез кортизола в надпочечниках):
   • Кетоконазол, Метурапон (метирапон): Традиционно используемые препараты.
   • Осилодростат (Osilodrostat): Более новый и селективный ингибитор 11β-гидроксилазы, показавший высокую эффективность в нормализации уровня кортизола в исследованиях, таких как LINC-3 [8].
   • Левокетоконазол: Стереоизомер кетоконазола с потенциально лучшей переносимостью.
2. Адренолитические препараты:
   • Митотан: Используется преимущественно для лечения адренокортикального рака.
3. Препараты центрального действия (влияющие на аденому гипофиза):
   • Пасиреотид: Аналог соматостатина, подавляющий секрецию АКТГ.
   • Каберголин: Агонист дофаминовых рецепторов, может быть эффективен у части пациентов.
4. Блокаторы глюкокортикоидных рецепторов:
   • Мифепристон: Блокирует действие кортизола на периферические ткани, используется для контроля гипергликемии у пациентов с СИК.

Билатеральная адреналэктомия (БАЭ)

Радикальный метод лечения, который заключается в удалении обоих надпочечников. Применяется при неэффективности других методов лечения АКТГ-зависимого СИК. После БАЭ у пациента развивается пожизненная надпочечниковая недостаточность, требующая заместительной терапии ГКС и минералокортикоидами. У пациентов с болезнью Иценко-Кушинга после БАЭ может развиться синдром Нельсона — агрессивный рост исходной аденомы гипофиза.

Реабилитация

После успешного лечения гиперкортицизма наступает длительный период восстановления. У пациентов, перенесших операцию на гипофизе или надпочечниках, развивается вторичная или первичная надпочечниковая недостаточность из-за подавления здоровой ткани ГГНО. Это требует временной или пожизненной заместительной терапии глюкокортикоидами. Восстановление функции ГГНО может занять от нескольких месяцев до 2 лет.

Основные направления реабилитации:

• Подбор адекватной дозы ГКС: Цель — избежать симптомов надпочечниковой недостаточности, постепенно снижая дозу по мере восстановления собственной функции оси.
• Лечение сопутствующих заболеваний: Продолжение терапии артериальной гипертензии, сахарного диабета, остеопороза.
• Физическая реабилитация: Программы лечебной физкультуры для восстановления мышечной массы и силы.
• Психологическая поддержка: Помощь в преодолении депрессии, тревожности и когнитивных нарушений. Качество жизни может оставаться сниженным даже после биохимической ремиссии [9].

Прогноз

Прогноз при СИК напрямую зависит от причины, своевременности диагностики и адекватности лечения.

• При доброкачественных аденомах (гипофиза, надпочечников): После успешного хирургического лечения прогноз благоприятный, ожидаемая продолжительность жизни приближается к популяционной.
• При болезни Иценко-Кушинга: Существует риск рецидива, требующий пожизненного наблюдения.
• При адренокортикальном раке и нерезектабельных эктопических опухолях: Прогноз неблагоприятный, пятилетняя выживаемость низкая.

Список сокращений

• АКТГ – Адренокортикотропный гормон
• БИК – Болезнь Иценко-Кушинга
• СИК – Синдром Иценко-Кушинга
• ГГНО – Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось
• ГКС – Глюкокортикостероиды
• КРГ – Кортикотропин-рилизинг-гормон
• МРТ – Магнитно-резонансная томография
• КТ – Компьютерная томография
• БЗГС – Билатеральный забор крови из нижних каменистых синусов
• БАЭ – Билатеральная адреналэктомия

Краткий глоссарий

• Гиперкортицизм: Клинический синдром, вызванный избытком кортизола в организме.
• Аденома гипофиза: Доброкачественная опухоль передней доли гипофиза.
• Транссфеноидальная аденомэктомия: Хирургическая операция по удалению аденомы гипофиза через доступ через клиновидную пазуху (трансназально).
• Стероидогенез: Процесс биосинтеза стероидных гормонов, включая кортизол, в надпочечниках.
• Синдром Нельсона: Состояние, характеризующееся ростом АКТГ-продуцирующей аденомы гипофиза, гиперпигментацией и неврологическими симптомами после двусторонней адреналэктомии.

Список литературы

1. Nieman, L. K. (2018). Cushing's Syndrome: Update on signs, symptoms and biochemical screening. European Journal of Endocrinology, 178(5), R181-R191. PubMed
2. Nieman, L. K., Biller, B. M., Findling, J. W., et al. (2008). The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 93(5), 1526-1540. JCEM
3. Lacroix, A., Feelders, R. A., Stratakis, C. A., & Nieman, L. K. (2015). Cushing's syndrome. The Lancet, 386(9996), 913-927. The Lancet
4. Newell-Price, J., Bertagna, X., Grossman, A. B., & Nieman, L. K. (2006). Cushing's syndrome. The Lancet, 367(9522), 1605-1617. The Lancet
5. Fleseriu, M., Auchus, R., Bancos, I., et al. (2021). Consensus on diagnosis and management of Cushing's disease: a guideline update. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 9(12), 847-875. The Lancet Diabetes & Endocrinology
6. Windirsch, M., & Gsponer, J. (2019). The diagnosis of Cushing’s syndrome: an update. Swiss Medical Weekly, 149, w20173. SMW
7. Hofmann, B. M., et al. (2008). Long-term results after transsphenoidal surgery for Cushing's disease: a single-center experience. Neurosurgery, 63(3), 460-469. Neurosurgery
8. Pivonello, R., Fleseriu, M., Newell-Price, J., et al. (2020). Efficacy and safety of osilodrostat in patients with Cushing's disease (LINC 3): a multicentre phase III study with a double-blind, randomised withdrawal phase. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 8(9), 748-761. The Lancet Diabetes & Endocrinology
9. Broersen, L. H. A., Pereira, A. M., Jørgensen, J. O. L., & Dekkers, O. M. (2015). Adrenal insufficiency in corticosteroids use: a systematic review and meta-analysis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 100(6), 2171-2180. JCEM
10. Clayton, R. N., Raskauskiene, D., Reulen, R. C., & Jones, P. W. (2011). Mortality and morbidity in Cushing's disease over 50 years in Stoke-on-Trent, UK: a 50-year follow-up study. Clinical Endocrinology, 75(6), 790-798. Clinical Endocrinology

Проверено врачом

Мусин Ульфат Камилович

Поделиться статьей

скопировать ссылку

Медицина

Эндокринология

Гиперкортицизм

СиндромИценкоКушинга

БолезньИценкоКушинга

Диагностика

Лечение

Хирургия

МедикаментознаяТерапия

Реабилитация

★ ★ ★ ★ ★

0,0 0 оценок