Желчные кислоты: от пищеварения до метаболической сигнализации. Клинический обзор

Введение: Что такое желчные кислоты?

Желчные кислоты (ЖК) — это класс стероидных кислот, являющихся конечными продуктами катаболизма холестерина в гепатоцитах печени. Исторически их роль сводилась к участию в процессах пищеварения, в частности, к эмульгированию жиров и облегчению их всасывания в тонком кишечнике. Однако за последние десятилетия парадигма изменилась: современные исследования [1] убедительно доказывают, что желчные кислоты являются многофункциональными сигнальными молекулами, которые регулируют собственный синтез и транспорт, а также модулируют метаболизм глюкозы, липидов, энергетический гомеостаз и даже активность иммунной системы и состав кишечной микробиоты.

Эта двойственность функций — от детергента в просвете кишечника до гормоноподобной молекулы в системном кровотоке — делает желчные кислоты центральными игроками в поддержании метаболического здоровья. Нарушения их синтеза, секреции или рециркуляции лежат в основе многих заболеваний печени, желчевыводящих путей, кишечника и системных метаболических расстройств, таких как ожирение, сахарный диабет 2 типа и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Понимание их сложной биологии открывает новые горизонты для диагностики и терапии.

Классификация и биосинтез желчных кислот

Синтез и метаболизм ЖК — это сложный многоступенчатый процесс, который начинается в печени и завершается в кишечнике при участии микроорганизмов. В зависимости от происхождения и химической структуры ЖК делятся на три основные группы.

Первичные желчные кислоты

Первичные ЖК синтезируются непосредственно в гепатоцитах из холестерина. Этот процесс включает более 17 ферментативных реакций. У человека основными первичными ЖК являются холевая кислота (ХК) и хенодезоксихолевая кислота (ХДХК). Существует два основных пути их синтеза:

1. Классический (нейтральный) путь: Начинается с фермента холестерин-7α-гидроксилазы (CYP7A1), который является ключевым, лимитирующим скорость ферментом всего процесса. Этот путь обеспечивает синтез около 75% всех ЖК и приводит к образованию как ХК, так и ХДХК.
2. Альтернативный (кислый) путь: Инициируется ферментом стерол-27-гидроксилазой (CYP27A1) в различных тканях, но завершается в печени. Этот путь вносит меньший вклад в общий пул ЖК.

Вторичные желчные кислоты

После секреции с желчью в двенадцатиперстную кишку первичные ЖК подвергаются трансформации под действием ферментов кишечной микробиоты (в основном в толстой кишке). Основные реакции — это деконъюгация (отщепление глицина или таурина) и 7α-дегидроксилирование. В результате этих процессов из холевой кислоты образуется дезоксихолевая кислота (ДХК), а из хенодезоксихолевой — литохолевая кислота (ЛХК). Небольшое количество ХДХК может превращаться в урсодезоксихолевую кислоту (УДХК).

Вторичные ЖК, особенно литохолевая кислота, обладают большей гидрофобностью и цитотоксичностью по сравнению с первичными. Их избыток ассоциирован с повреждением гепатоцитов, холестазом и повышенным риском колоректального рака [2].

Конъюгированные желчные кислоты

Перед секрецией в желчь синтезированные в печени первичные ЖК (а также вторичные, вернувшиеся в печень) проходят процесс конъюгации — присоединения аминокислот глицина или таурина. Этот процесс делает их более водорастворимыми (амфифильными) и менее токсичными, что предотвращает их пассивную диффузию через мембраны клеток и обеспечивает эффективный транспорт в желчные канальцы. У человека соотношение глициновых и тауриновых конъюгатов составляет примерно 3:1.

Физиологические функции желчных кислот

Функции ЖК выходят далеко за рамки простого переваривания жиров.

Роль в пищеварении и всасывании

Это классическая и наиболее известная функция ЖК. В просвете тонкого кишечника конъюгированные ЖК действуют как мощные биологические детергенты. Они эмульгируют крупные капли пищевых жиров (триглицеридов), разбивая их на мельчайшие капельки и формируя смешанные мицеллы. Это многократно увеличивает площадь поверхности, доступную для действия панкреатической липазы. Кроме того, мицеллы, содержащие продукты гидролиза жиров (моноглицериды, жирные кислоты), а также жирорастворимые витамины (A, D, E, K) и холестерин, транспортируют эти вещества к щеточной кайме энтероцитов для всасывания.

Сигнальные молекулы: за пределами кишечника

Фарнезоидный X-рецептор (FXR)

FXR — это ядерный рецептор, который экспрессируется преимущественно в печени, кишечнике, почках и надпочечниках. Он является главным сенсором концентрации ЖК. Наиболее мощным его активатором является ХДХК. Активация FXR в печени и кишечнике запускает механизмы, которые:

• Подавляют синтез ЖК: Снижают экспрессию гена CYP7A1.
• Стимулируют их экскрецию: Увеличивают активность транспортных белков (BSEP, MRP2) на мембране гепатоцитов.
• Улучшают метаболизм глюкозы: Снижают глюконеогенез в печени и повышают чувствительность к инсулину.
• Регулируют метаболизм липидов: Снижают уровень триглицеридов в крови.

TGR5 (G-белок-связанный рецептор)

TGR5 — это мембранный рецептор, который экспрессируется в желчном пузыре, бурой жировой ткани, мышцах, L-клетках кишечника и клетках иммунной системы. Его активация, преимущественно вторичными ЖК (ДХК и ЛХК), приводит к:

• Секреции глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1): L-клетки кишечника в ответ на стимуляцию TGR5 высвобождают ГПП-1, который стимулирует секрецию инсулина, подавляет аппетит и замедляет опорожнение желудка.
• Увеличению расхода энергии: Активация TGR5 в бурой жировой ткани и скелетных мышцах стимулирует термогенез.
• Противовоспалительному действию: Подавляет активность макрофагов.

Регуляция микробиоты кишечника

ЖК обладают прямыми антимикробными свойствами, особенно вторичные (ДХК, ЛХК), которые могут повреждать бактериальные мембраны. Таким образом, они формируют состав кишечного микробиома, подавляя рост одних бактерий и способствуя росту других. В свою очередь, микробиота метаболизирует первичные ЖК во вторичные, создавая сложную систему двунаправленного взаимодействия "ЖК ↔ микробиота". Нарушение этого баланса (дисбиоз) связано с воспалительными заболеваниями кишечника, метаболическим синдромом и заболеваниями печени [4].

Энтерогепатическая циркуляция: эффективная система рециркуляции

Организм человека очень экономно расходует пул желчных кислот, который составляет всего 2-4 грамма. Это достигается за счет высокоэффективной системы энтерогепатической циркуляции. После выполнения своих функций в тонком кишечнике около 95% всех ЖК активно реабсорбируются в терминальном отделе подвздошной кишки с помощью специализированного апикального натрий-зависимого транспортера желчных кислот (ASBT). Затем по системе портальной вены они возвращаются в печень, где захватываются гепатоцитами, заново конъюгируются и вновь секретируются в желчь.

Этот цикл повторяется от 4 до 12 раз в сутки, в зависимости от частоты и состава приемов пищи. Лишь около 5% (0.2-0.6 г) ЖК теряется с калом ежедневно. Эта потеря компенсируется синтезом de novo такого же количества ЖК из холестерина в печени.

Патофизиологическая роль и диагностическое значение

Нарушения на любом этапе метаболизма или циркуляции ЖК приводят к развитию патологических состояний. Определение уровня ЖК в сыворотке крови является важным диагностическим инструментом.

Холестатические заболевания печени

Холестаз — это состояние, при котором нарушается образование или отток желчи. Это приводит к накоплению компонентов желчи, в первую очередь токсичных ЖК, в гепатоцитах и системном кровотоке.

Примеры заболеваний, сопровождающихся холестазом:

• Первичный билиарный холангит (ПБХ): Аутоиммунное разрушение мелких внутрипеченочных желчных протоков.
• Первичный склерозирующий холангит (ПСХ): Хроническое воспаление и фиброз крупных желчных протоков.
• Внутрипеченочный холестаз беременных: Развивается в третьем триместре и характеризуется мучительным кожным зудом (связан с отложением ЖК в коже).

Нарушение всасывания желчных кислот (мальабсорбция)

Если ЖК не реабсорбируются в подвздошной кишке (например, из-за ее резекции, болезни Крона или радиационного энтерита), они в избытке поступают в толстую кишку. Там они стимулируют секрецию воды и электролитов, вызывая холагенную (желчную) диарею. Это состояние часто остается недиагностированным и ошибочно расценивается как синдром раздраженного кишечника с диареей (СРК-Д).

Метаболический синдром, НАЖБП и сахарный диабет 2 типа

Изменения в составе пула ЖК и нарушение их сигнальных функций через FXR и TGR5 тесно связаны с развитием метаболических нарушений. У пациентов с ожирением и НАЖБП часто наблюдается изменение соотношения первичных и вторичных ЖК и снижение активации FXR, что способствует гипертриглицеридемии, инсулинорезистентности и прогрессированию стеатоза в стеатогепатит и фиброз [6].

Особенности у детей

У новорожденных и детей раннего возраста система синтеза и циркуляции ЖК незрелая. Пул ЖК снижен, преобладают тауриновые конъюгаты. Это делает их особенно уязвимыми к холестазу.

• Неонатальный холестаз: Серьезное состояние, требующее быстрой диагностики для исключения билиарной атрезии. Уровень сывороточных ЖК — ключевой скрининговый тест.
• Врожденные нарушения синтеза желчных кислот: Редкие генетические заболевания, при которых нарушается один из ферментов синтеза ЖК. Проявляются тяжелым холестазом и печеночной недостаточностью, но поддаются заместительной терапии первичными ЖК.

Клиническое применение препаратов на основе желчных кислот

Понимание биологии ЖК привело к созданию препаратов, которые модулируют их пул и сигнальные пути.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК)

УДХК — это гидрофильная, нетоксичная третичная желчная кислота, которая в норме присутствует в желчи человека в минимальных количествах. При пероральном приеме она становится доминирующей в пуле ЖК. Ее терапевтические эффекты многообразны:

• Цитопротективный: Защищает гепатоциты и холангиоциты от повреждающего действия токсичных гидрофобных ЖК.
• Антихолестатический: Стимулирует секрецию желчи (холерез).
• Иммуномодулирующий: Снижает экспрессию антигенов HLA на клетках печени.
• Антиапоптотический: Предотвращает программируемую гибель клеток.

Показания:

• Первичный билиарный холангит (препарат выбора).
• Растворение холестериновых камней в желчном пузыре.
• Билиарный рефлюкс-гастрит.
• Холестаз при муковисцидозе, внутрипеченочный холестаз беременных.

Обетихолевая кислота (ОХК) и новые агонисты FXR

ОХК — это полусинтетическое производное ХДХК, являющееся мощным селективным агонистом FXR (в 100 раз активнее, чем ХДХК). Ее применение приводит к мощному подавлению синтеза ЖК и стимуляции их оттока, а также оказывает благоприятное метаболическое действие.

Показания:

• Первичный билиарный холангит (в качестве терапии второй линии или в комбинации с УДХК).
• Активно исследуется для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) с фиброзом [7].

Основным побочным эффектом является дозозависимый кожный зуд.

Сравнительная таблица препаратов на основе желчных кислот

Лабораторная диагностика: определение уровня желчных кислот

Анализ на общие желчные кислоты в сыворотке крови (натощак) является высокочувствительным методом для оценки гепатобилиарной функции.

• Показания к назначению:
  • Подозрение на холестаз (кожный зуд, особенно у беременных).
  • Дифференциальная диагностика желтух.
  • Мониторинг эффективности лечения заболеваний печени.
  • Диагностика врожденных нарушений синтеза ЖК.
  • Подозрение на портосистемное шунтирование.
• Интерпретация: Нормальные значения обычно составляют

Сравнительная таблица: Эффекты основных желчных кислот

Клинические рекомендации (Пример)

На основе международных и российских клинических рекомендаций [8], [9], тактика ведения пациентов с заболеваниями, связанными с ЖК, включает:

• При первичном билиарном холангите: Препаратом первой линии является УДХК в дозе 13-15 мг/кг/сут пожизненно. При неадекватном ответе через 12 месяцев (сохранение высоких уровней ЩФ и/или билирубина) рекомендуется добавление обетихолевой кислоты (ОХК) в стартовой дозе 5 мг/сут.
• При внутрипеченочном холестазе беременных: Назначается УДХК для облегчения зуда и улучшения биохимических показателей печени. Цель — снижение риска для плода.
• При хронической диарее неясного генеза: При подозрении на мальабсорбцию ЖК (например, после холецистэктомии или при болезни Крона) возможно пробное назначение секвестрантов желчных кислот (холестирамин).

Новейшие исследования и будущие перспективы

Современные исследования направлены на изучение роли ЖК в более широком спектре патологий:

• Онкология: Связь между высоким уровнем вторичных ЖК (особенно ДХК) и риском развития рака толстой кишки и пищевода.
• Нейродегенеративные заболевания: Появляются данные о влиянии ЖК на проницаемость гематоэнцефалического барьера и нейровоспаление [10].
• Иммунитет: ЖК могут модулировать функцию врожденных лимфоидных клеток и Т-регуляторных клеток в кишечнике.

Разработка новых, более селективных агонистов и антагонистов рецепторов ЖК (FXR, TGR5) является одним из самых перспективных направлений в фармакологии для лечения метаболических, воспалительных и фибротических заболеваний печени и кишечника.

Список сокращений

• ЖК - Желчные кислоты
• ХК - Холевая кислота
• ХДХК - Хенодезоксихолевая кислота
• ДХК - Дезоксихолевая кислота
• ЛХК - Литохолевая кислота
• УДХК - Урсодезоксихолевая кислота
• ОХК - Обетихолевая кислота
• FXR - Фарнезоидный X-рецептор (Farnesoid X receptor)
• TGR5 - G-белок-связанный рецептор 5 (Takeda G protein-coupled receptor 5)
• ASBT - Апикальный натрий-зависимый транспортер желчных кислот
• НАЖБП - Неалкогольная жировая болезнь печени
• НАСГ - Неалкогольный стеатогепатит
• ПБХ - Первичный билиарный холангит
• ПСХ - Первичный склерозирующий холангит
• ГПП-1 - Глюкагоноподобный пептид-1

Краткий глоссарий

• Амфифильность - свойство молекулы, обладающей как гидрофильными (растворимыми в воде), так и гидрофобными (нерастворимыми в воде) частями.
• Холестаз - уменьшение или прекращение оттока желчи, приводящее к накоплению ее компонентов в крови.
• Энтерогепатическая циркуляция - циркуляция веществ (в данном случае желчных кислот) между кишечником и печенью.
• Эмульгирование - процесс дробления крупных капель жира на более мелкие в водной среде.
• Лиганд - вещество (молекула), которое связывается с определенным рецептором и вызывает биологический ответ.
• Мицелла - агрегат из молекул поверхностно-активных веществ (в данном случае ЖК), образующийся в растворе, имеющий гидрофобное ядро и гидрофильную оболочку.
• Секвестранты желчных кислот - лекарственные препараты, которые связывают ЖК в просвете кишечника и предотвращают их реабсорбцию.

Заключение

Желчные кислоты прошли путь от понимания их как простых "мыл" для переваривания жиров до признания их статуса как плейотропных сигнальных молекул, интегрирующих функции печени, кишечника, микробиоты и системного метаболизма. Их роль в качестве лигандов для ядерных и мембранных рецепторов открыла новые возможности для понимания патогенеза и лечения широкого спектга заболеваний — от холестатических поражений печени до метаболического синдрома, НАЖБП и воспалительных заболеваний кишечника. Дальнейшее изучение сложной биологии желчных кислот, несомненно, приведет к разработке новых инновационных терапевтических стратегий.

Список литературы

1. PubMed: Chiang, J. Y. L. (2017). Bile acid metabolism and signaling. Comprehensive Physiology, 7(3), 1191–1212. doi:10.1002/cphy.c160025
2. JAMA: Bernstein, H., Bernstein, C., Payne, C. M., & Dvorak, K. (2009). Bile acids as carcinogens in human gastrointestinal cancers. JAMA, 301(12), 1279-1280.
3. Nature Medicine: Fiorucci, S., et al. (2021). The nuclear receptor FXR and the bile acid signaling pathway. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 18(9), 625-640.
4. Google Scholar: Wahlström, A., Sayin, S. I., Marschall, H. U., & Bäckhed, F. (2016). Intestinal Crosstalk between Bile Acids and Microbiota and Its Impact on Host Metabolism. Cell Metabolism, 24(1), 41–50.
5. NEJM: Younossi, Z. M., et al. (2019). Obeticholic acid for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: interim analysis from a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. The New England Journal of Medicine, 380(12), 1104-1115.
6. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(2):24-42. (Ссылка для примера: https://www.gastro-j.ru/jour/article/view/178)
7. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Роль желчных кислот в регуляции физиологических функций и развитии заболеваний желудочно-кишечного тракта. Русский медицинский журнал (РМЖ). 2017;25(16):1178-1184. (Ссылка для примера: https://www.rmj.ru/articles/gastroenterology/Roly_ghelchnyh_kislot_v_regulyacii_fiziologicheskih_funkciy_i_razvitii_zabolevaniy_gheludochno-kishechnogo_trakta/)
8. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. Journal of Hepatology. 2017;67(1):145-172.
9. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., и др. Желчные кислоты и их роль в организме. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020;(175): 4–14. (Ссылка для примера: https://www.nogr.org/jour/article/view/1749)
10. Сайты для дополнительной информации: UpToDate®, Mayo Clinic Proceedings, Cyberleninka.ru.

Проверено врачом

Хамматова Гузель Сафаргалиевна

Поделиться статьей

скопировать ссылку

Медицина

Пищеварение

Метаболизм

Гепатология

Фармакология

Диагностика

Лечение

Профилактика

★ ★ ★ ★ ★

0,0 0 оценок